广谱抗生素耐药金黄色葡萄球菌的抑制二氢叶酸还原酶抑制剂RAB1。

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伯恩CR、巴罗电子战Bunce RA,伯恩PC,柏林KD,巴罗WW

广谱抗生素耐药金黄色葡萄球菌的抑制二氢叶酸还原酶抑制剂RAB1。

Antimicrob代理Chemother。2010年9月,54(9):3825 - 33所示。doi: 10.1128 / AAC.00361-10。Epub 2010年7月6日。

PubMed ID

20606069 (在PubMed

]

文摘

人类健康的细菌负担迅速超过可用的治疗。我们的长期目标是广谱抗菌素的潜力的开发活动。我们之前报道phthalazine-based二氢叶酸还原酶抑制剂(DHFR)的活动对炭疽杆菌,BioShield项目的一个主要组成部分。最活跃的分子,名叫RAB1,表现良好体外,cocrystal结构,深处发现了炭疽杆菌DHFR的活性部位。我们已经检查了RAB1反对的活动面板与人类健康有关的细菌,发现广谱适用性,特别是关于革兰氏阳性生物体。对金黄色葡萄球菌RAB1是最有效的,包括甲氧西林,vancomycin-resistant(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌/ VRSA)压力。我们已经确定cocrystal野生型的结构和trimethoprim-resistant社会学98酪氨酸)DHFR酶与RAB1金黄色葡萄球菌,我们发现转动自由丙烯酰链接器区域允许酞嗪一部分占领两个构象。这种自由在位置还允许RAB1绑定到金黄色葡萄球菌的对映体,与s对映体的炭疽杆菌的特异性。此外,的一个构象RAB1定义了一个独特的表面腔,增加互动的力量与金黄色葡萄球菌。这些观测结果提供见解的绑定能力金黄色葡萄球菌DHFR和突出典型特性未来开发药物开发的关键。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
5 - [[(2 r) 2-cyclopropyl-7 8-dimethoxy-2H-chromen-5-yl)甲基]pyrimidine-2, 4-diamine	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	2.9	N /一个	N /一个	细节