灭活PSMB5突变和22(耐多药resistance-associated蛋白质/磷酸腺苷盒式B1)调解抗蛋白酶体抑制剂:体外的功效(免疫)蛋白酶体抑制剂类风湿性关节炎患者在血液单核细胞。

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Verbrugge SE, Assaraf YG、Dijkmans英航雅伯GL,艾尔米,窝Uyl D, Oerlemans R,成龙等,柯克CJ,彼得斯GJ, van der Heijden JW, de Gruijl TD Scheper RJ,詹森G

J Exp其他杂志》2012年4月,341 (1):174 - 82。doi: 10.1124 / jpet.111.187542。Epub 2012 1月10。

PubMed ID

22235146 (在PubMed

]

文摘

Bortezomib (BTZ),注册为多发性骨髓瘤蛋白酶抑制剂(PI),也已被建议作为一个潜在的治疗风湿病的代理。其报告的副作用,但是,让它毫无吸引力的长期管理和阻力也会发展。为了克服这一点,第二代π。在这里,我们调查是否肽epoxyketone-basedπ的小说类,包括carfilzomib, N - ((S) 3-methoxy-1 - (((S) 3-methoxy-1 - (((S) 1 - ((R) 2-methyloxiran-2-yl) 1-oxo-3-ph enylpropan-2-yl)氨基)1-oxopropan-2-yl)氨基)1-oxopropan-2-yl) 2-methylthiazole 5-carboxamide (ONX0912)和(S) 3 - (4-methoxyphenyl) - N - (S) (1 - ((S) 2-methyloxiran-2-yl) yl 1-oxo-3-phenylpropan-2) 2 - ((S) - 2 - (2-morpholinoacetamido) propanamido)丙酰胺(ONX0914),可能逃避两个建立BTZ-resistance机制:1)突变蛋白酶体beta5亚基(PSMB5)这些π的目标,和2)药物流出由腺苷结合盒转运蛋白。THP1骨髓不同等级和获得性耐药BTZ(54 - 235倍)PSMB5基因的突变引起的显示标志抗力移转,但不太明显的抗力移转carfilzomib(9 - 32倍),ONX0912(39 - 62倍),和ONX0914(27 - 97倍)。至于磷酸腺苷盒式transporter-mediated流出,淋巴杰姆/长春花碱细胞多药耐药性22 (Pgp) / 1超表达表现出实质性抵抗carfilzomib(114倍),ONX0912(23倍)和ONX0914(162倍),而更少的阻力BTZ(4.5倍)。一致,beta5 subunit-associated chymotrypsin-like中抑制蛋白酶体活性大大减少这些杰姆/长春花碱细胞。体外分析类风湿性关节炎患者外周血单核细胞从therapy-naive透露,尽管基底Pgp水平低,22表达式妥协carfilzomib和ONX0914的抑制作用。然而,使用P121 (reversin 121), Pgp运输抑制剂,恢复了父母两CEM细胞抑制水平/长春花碱细胞和外周血单核细胞。这些结果表明,这些π的药理学活性可能阻碍通过耐药机制涉及PSMB5突变和π挤压通过Pgp。

beplay体育安全吗DrugBank数据引用了这篇文章

药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
Reversin 121	22 - 1	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节