萘酚选择性雌激素受体调节剂(SERM), LY2066948,是氧化萘酚的邻醌类似马雌激素,equilenin。

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萘酚选择性雌激素受体调节剂(SERM), LY2066948,是氧化萘酚的邻醌类似马雌激素,equilenin。

化学生物相互作用。2012年3月5日,196 (2):1 - 10。doi: 10.1016 / j.cbi.2012.01.004。Epub 2012年1月28日。

PubMed ID

22290292 (在PubMed

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文摘

邻醌形成雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)与致癌作用有关。LY2066948,小说在发展SERM礼来治疗子宫肌瘤的肌瘤,具有结构相似性马雌激素equilenin出现在激素替代配方;含有萘酚组容易邻醌的氧化代谢。LY2066948合成和化验抗雌激素的活动,在细胞培养中被证实是一个更强有力的抗雌激素比原型SERM 4-hydroxytamoxifen。氧化的LY2066948 2-iodoxybenzoic酸了邻醌(t (1/2) = 3.9 + / - 0.1 h),像4-hydroxyequilenin-o-quinone (t (1/2) = 2.5 + / - 0.2 h)被观察到长寿的老人可能引起细胞毒性和/或基因毒性。在模型与酪氨酸酶反应,苯邻二酚代谢物LY2066948和equilenin产品;有趣的是,在抑制自氧化抗坏血酸盐的存在,这些儿茶酚形成定量。酪氨酸酶在谷胱甘肽的存在给孵化项目预期的谷胱甘肽共轭造成邻醌的捕获,以质/ MS。孵化项目LY2066948或equilenin鼠肝微粒体也可检测邻醌困谷胱甘肽共轭;然而,当与其他SERMs观察,氧化代谢LY2066948主要发生在氨基侧链产生N-dealkylated代谢物。 CYP1B1 is believed to be responsible for extra-hepatic generation of genotoxic estrogen quinones and o-quinone GSH conjugates were detected in equilenin incubations. However, in corresponding incubations with CYP1B1 supersomes, no o-quinone GSH conjugates of LY2066948 were detected. These studies suggest that although the naphthol group is susceptible to oxidative metabolism to long-lived o-quinones, the formation of these quinones by cytochrome P450 can be attenuated by the chemistry of the remainder of the molecule as in the case of LY2066948.

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药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
Equilenin	细胞色素P450 3 a4	蛋白质	人类	没有	底物	细节