酸和内酯的影响形式的八个β-还原酶抑制剂在CYP-mediated新陈代谢和MDR1-mediated运输。

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Sakaeda T, Fujino H, Komoto C, Kakumoto M,金JS,磐K, Nishiguchi K, T,中村冈N,时候K

酸和内酯的影响形式的八个β-还原酶抑制剂在CYP-mediated新陈代谢和MDR1-mediated运输。

制药研究》2006年3月,23(3):506 - 12所示。doi: 10.1007 / s11095 - 005 - 9371 - 5。Epub 2006 1月1。

PubMed ID

16388406 (在PubMed

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文摘

与日益增长的临床使用目的:3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药物),报告涉及严重的药物之间相互作用的数量一直在增加。因为最近的研究表明,酸和内酯形式之间的转换发生在身体,药物之间相互作用应该考虑酸和内酯的形式。因此,我们研究了酸的抑制作用和内酯形式的八个他汀类药物,其中包括最近撤回,cerivastatin,和两个最近发达,pitavastatin伐,对细胞色素P450 (CYP) 2 c8, CYP2C9和CYP3A4/5代谢活动和多药耐药性蛋白1(凋亡)运输活动。方法:抑制他汀类药物对CYP的代谢活动和凋亡的影响运输活动调查使用人类肝微粒体和MDR1-overexpressing LLC-GA5-COL150细胞,分别。结果:酸形式都最小的抑制性影响CYP活动测试,除了在CYP2C9-mediated fluvastatin甲苯磺丁脲4-hydroxylation (IC50 = 1.7 microM)和辛伐他汀CYP3A4/5-mediated紫杉醇3-hydroxylation (12.0 microM)。内酯形式显示没有或最小CYP2C8抑制性影响,CYP2C9,和CYP2C19活动,除了伐CYP2C9活动(20.5 microM),而他们表现出更强的抑制性影响CYP3A4/5活动排序的阿托伐他汀(5.6 microM), cerivastatin (8.1 microM), fluvastatin (14.9 microM),辛伐他汀(15.2 microM),伐(20.7 microM),和洛伐他汀(24.1 microM)。Pitavastatin和普伐他汀几乎没有抑制作用,也发现了一个类似的订单,为睾酮6 beta-hydroxylation。MDR1-mediated运输[3 h]地高辛是抑制只有内酯的形式,和等级秩序与抑制的影响在两个CYP3A4/5活动。抑制凋亡影响活动,在两个CYP3A4/5活动,可以解释为亲油性;然而,一个重要的亲油性和抑制效果之间的相关性被发现在CYP2C8-mediated紫杉醇6 alpha-hydroxylation。 CONCLUSIONS: We showed the difference between the acid and lactone forms in terms of drug interaction. The lipophilicity could be one of the important factors for inhibitory effects. In the case of statins, it is important to examine the effects of both forms to understand the events found in clinical settings, including the pleiotropic effects.

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药物酶

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