立体选择抑制CYP2C19 CYP3A4和氟西汀及其代谢物:多个时间抑制剂的影响风险评估系统。
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Lutz JD, VandenBrink BM,先生KN,纳尔逊西城,Kunze KL Isoherranen N
立体选择抑制CYP2C19 CYP3A4和氟西汀及其代谢物:多个时间抑制剂的影响风险评估系统。
药物金属底座Dispos。2013年12月,41 (12):2056 - 65。doi: 10.1124 / dmd.113.052639。Epub 2013年6月19日。
- PubMed ID
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23785064 (在PubMed]
- 文摘
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最近指导药物之间的相互作用(DDI)测试建议评价循环代谢产物。然而,很少有共识如何定量预测和/或评估的风险由多个时间体内ddi抑制剂(今年),包括从体外数据代谢物。氟西汀被选为模型药物评估TDI在DDI预测代谢物的作用,因为它是一个TDI CYP3A4和CYP2C19循环N-dealkylated抑制代谢物,norfluoxetine。汇集人类肝微粒体,两种对映体的氟西汀和norfluoxetine今年CYP2C19、(S) -norfluoxetine是最强有力的抑制剂抑制亲和常数随时间变化(KI) 7的妈妈,和明显最大时间抑制率(k(非活性的、应用程序))0.059分钟(1)。只有(S)氟西汀和(R) -norfluoxetine今年CYP3A4, (R) -norfluoxetine是最有效的(K (I) = 8妈妈,和K(非活性的应用)= 0.011分钟(1))。基于in-vitro-to-in-vivo预测,(S) -norfluoxetine扮演最重要的角色在体内CYP2C19 ddi,而(R)中最重要的是-norfluoxetine CYP3A4 ddi。比较两个多个TDI预测模型证明了它们之间的显著差异在in-vitro-to-in-vitro预测而不是in-vitro-to-in-vivo预测。包含四个抑制剂预测一个体内CYP2C19下降(95%)和CYP3A4(60 - 62%)活动。这项研究的结果表明,足够坏的风险评估由多个TDI体内DDI系统可以通过将时间由父母和代谢物通过抑制体内时间简单相加的抑制率/细胞色素P450降解速率常数(λ/ k(度)值,但定量DDI预测需要更透彻地了解TDI机制。
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