cisapride互动与人类细胞色素P450系统:新陈代谢和抑制的研究。

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比伊·德斯塔Z, Soukhova N,泰姬陵SK,弗洛克哈特哒

cisapride互动与人类细胞色素P450系统:新陈代谢和抑制的研究。

药物金属底座Dispos。2000年7月,28 (7):789 - 800。

PubMed ID

10859153 (在PubMed

]

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用人类肝脏微粒体(高)和重组细胞色素p450 (CYP450),我们所涉及的CYP450亚型特点的主要代谢途径cisapride和记录cisapride抑制CYP450系统的能力。在高级别,cisapride N-dealkylated norcisapride (NORCIS)和羟化3-fluoro-4-hydroxycisapride (3-F-4-OHCIS)和4-fluoro-2-hydroxycisapride (4-F-2-OHCIS)。形成NORCIS、3-F-4-OHCIS 4-F-2-OHCIS问题表现出Michaelis-Menten动力学(K (m): 23.4 + / - 8.6, 32 + / - 11日和31日+ / - 23 microM;V (max): 155 + / - 91、52 + / - 23日和31 + / - 23 pmol /分钟/毫克的蛋白质,分别)。平均体外内在间隙(V (max) / K (m))显示,NORCIS的形成是3.9 - 5所示。9倍高于两个羟化代谢产物。形成率NORCIS从10 microM cisapride 14高高度变量(范围4.9 - -133.6 pmol /分钟/毫克的蛋白质)和与CYP3A的活动显著相关(r = 0.86, P =。0001),CYP2C19、1 a2。isoform-specific抑制剂1 microM酮康唑和50 microM troleandomycin是从10 NORCIS形成强有力的抑制剂microM cisapride(51 + / - 9和44 + / - 17%),而其他抑制剂的影响是最小的。10重组人类cyp450测试,CYP3A4形成NORCIS从10 microM cisapride最高速度(V = 0.56 + / - 0。 13 pmol/min/pmol of P450) followed by CYP2C8 (V = 0.29 +/- 0.08 pmol/min/pmol of P450) and CYP2B6 (0.15 +/- 0.04 pmol/min/pmol of P450). The formation of 3-F-4-OHCIS was mainly catalyzed by CYP2C8 (V = 0.71 +/- 0.24 pmol/min/pmol of P450) and that of 4-F-2-OHCIS by CYP3A4 (0.16 +/- 0.03 pmol/min/pmol of P450). Clearly, recombinant CYP2C8 participates in cisapride metabolism, but when the in vitro intrinsic clearances obtained were corrected for abundance of each CYP450 in the liver, CYP3A4 is the dominant isoform. Cisapride was a relatively potent inhibitor of CYP2D6, with no significant effect on other isoforms tested, but the K(i) value derived (14 +/- 16 microM) was much higher than the clinically expected concentration of cisapride (<1 microM). Our data suggest that CYP3A is the main isoform involved in the overall metabolic clearance of cisapride. Cisapride metabolism is likely to be subject to interindividual variability in CYP3A expression and to drug interactions involving this isoform.

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药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
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