应用波生坦的代谢途径分析,应用波生坦的细胞毒性代谢物基于定量建模Sandwich-Cultured人类肝细胞的代谢和运输。

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金子Matsunaga N, N,斯桃波哦,录像T, Nunoya K, Imawaka H, Tamai我

应用波生坦的代谢途径分析,应用波生坦的细胞毒性代谢物基于定量建模Sandwich-Cultured人类肝细胞的代谢和运输。

药物金属底座Dispos。2016年1月,44 (1):16-27。doi: 10.1124 / dmd.115.067074。Epub 2015年10月26日。

PubMed ID

26502773 (在PubMed

]

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定量理解事件在人类肝脏,我们建模应用波生坦肝处置及其三个已知代谢物(Ro 48 - 5033, Ro 47 - 8634和Ro 64 - 1056)在人类肝细胞sandwich-cultured基于已知的代谢途径。此外,肝毒性的Ro 47 - 8634和Ro 64 - 1056年调查是因为肝毒素的药物应用波生坦是众所周知的。模型说明肝应用波生坦及其处置三个代谢物提出一个新颖的代谢途径的存在(s)的三个代谢物。通过执行人类肝微粒体体外代谢研究,一种新的代谢物(M4) Ro 47 - 8634年被代谢,及其结构确定。此外,通过合并代谢途径的Ro 47 - 8634 M4为模型,应用波生坦的肝性格及其三个代谢物被成功地估计。在肝细胞毒性研究中,人类肝细胞的细胞生存能力下降后接触Ro 47 - 8634和观察到的肝毒性减弱了预处理替尼酸(CYP2C9-specific钝化剂)。与1-aminobenzotriazole预处理(广泛的细胞色素P450钝化剂)也倾向于维持细胞生存能力。此外,罗64 - 1056浓度的方式显示肝毒性。这些结果表明,Ro 64 - 1056是直接参与bosentan-induced肝损伤部分是因为CYP2C9专门协调-丁基羟基化的Ro 47 - 8634。我们的发现证明的有效性的定量建模在sandwich-cultured肝细胞肝药物和代谢物处置。 In addition, the newly identified metabolic pathway may be an alternative route that can avoid Ro 64-1056-induced liver injury.

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