发现和描述(8,9 r) 5-fluoro-8 - (4-fluorophenyl) 9 (1-methyl-1H-1 2 4-triazol-5-yl) 2、7、8日9-te trahydro-3H-pyrido (4、3、2 de) phthalazin-3-one (Talazoparib BMN 673年),一本小说,高度有效,和口服有效的聚(ADP-ribose) Polymerase-1/2抑制剂,作为抗癌剂。

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沈王B,楚D,冯Y, Y, Aoyagi-Scharber M,勒

发现和描述(8,9 r) 5-fluoro-8 - (4-fluorophenyl) 9 (1-methyl-1H-1 2 4-triazol-5-yl) 2、7、8日9-te trahydro-3H-pyrido (4、3、2 de) phthalazin-3-one (Talazoparib BMN 673年),一本小说,高度有效,和口服有效的聚(ADP-ribose) Polymerase-1/2抑制剂,作为抗癌剂。

J地中海化学。2016年1月14;59 (1):335 - 57。doi: 10.1021 / acs.jmedchem.5b01498。Epub 2015年12月23日。

PubMed ID

26652717 (在PubMed

]

文摘

我们发现并开发了一个小说系列tetrahydropyridophthlazinones保利(ADP-ribose)聚合酶(PARP) 1和2抑制剂。铅优化导致的识别(8,9 r) -47 (talazoparib;BMN 673;(8,9 r) 5-fluoro-8 - (4-fluorophenyl) 9 (1-methyl-1H-1 2 4-triazol-5-yl) 2、7、8日9-te trahydro-3H-pyrido (4、3、2 de) phthalazin-3-one)。这种化合物的新型立体定向双chiral-center-embedded结构使得广泛而独特的绑定与PARP1/2蛋白质相互作用。(-47 8,9 r)展示了出色的能力,抑制PARP1 PARP2酶活性和Ki = 1.2和0.87 nM,分别。它能抑制PARP-mediated PARylation在全细胞试验的EC50 2.51 nM,防止癌细胞扩散携带突变BRCA1/2, EC50 = 0.3 nM (MX-1)和5纳米(Capan-1),分别。-47 (8,9 r)口头可用,显示良好的药代动力学(PK)属性和显著的抗肿瘤功效BRCA1突变MX-1乳腺癌异种移植模型后口服单或结合化疗药物如temozolomide和顺铂。(8,9 r) -47年已完成第一阶段的临床试验,目前正在研究在2和3期临床试验治疗的局部晚期或转移性乳腺癌生殖系BRCA1/2有害突变。

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药物

Talazoparib

药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
Talazoparib	保利(ADP-ribose)聚合酶1	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节
Talazoparib	保利(ADP-ribose)聚合酶2	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节