RAF1突变在儿童起病扩张型心肌病中的作用。
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Dhandapany PS, Razzaque MA, Muthusami U, Kunnoth S, Edwards JJ, Mulero-Navarro S, Riess I, Pardo S, Sheng J, Rani DS, Rani B, Govindaraj P, Flex E, Yokota T, Furutani M, Nishizawa T, Nakanishi T, Robbins J, Limongelli G, Hajjar RJ, Lebeche D, Bahl A, Khullar M, Rathinavel A, Sadler KC, Tartaglia M, Matsuoka R, Thangaraj K, Gelb BD
RAF1突变在儿童起病扩张型心肌病中的作用。
Nat Genet. 2014 Jun;46(6):635-9。doi: 10.1038 / ng.2963。Epub 2014年4月28日
- PubMed ID
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24777450 (PubMed视图］
- 摘要
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扩张型心肌病(DCM)是一种高度异质性的特征，以肌肉瘤基因突变为主。相当比例的dcm的原因仍不清楚，也没有基因特异性治疗可用。在对513例DCM病例和来自不同血统的不同队列的1150例匹配对照进行重测序的基础上，我们在其中3个队列(南印度人、北印度人和日本人)中发现了罕见的功能性RAF1突变。在这三个队列中，RAF1突变在儿童期DCM病例中的患病率为~9%。生化研究表明，dcm相关的RAF1突变体改变了激酶活性，导致ERK激活基本不变，但AKT以braf依赖的方式过度激活。这些突变体在斑马鱼胚胎中的组成性表达导致AKT过度激活的心衰表型，通过雷帕霉素治疗得以挽救。这些发现为raf1相关的DCM提供了新的机制见解和潜在的治疗靶点，并进一步扩大了raf1相关人类疾病的临床范围。