识别一个新创thymidylate在哺乳动物的线粒体生物合成途径。
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安德森DD, Quintero厘米,干草PJ
识别一个新创thymidylate在哺乳动物的线粒体生物合成途径。
《美国国家科学院刊S a . 2011年9月13日;108 (37):15163 - 8。doi: 10.1073 / pnas.1103623108。Epub 2011年8月26日。
- PubMed ID
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21876188 (在PubMed]
- 文摘
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新创和打捞dTTP途径是必不可少的对维持细胞dTTP池,确保忠实复制线粒体和核DNA。dTTP池的失调导致线粒体功能障碍和核基因组不稳定由于增加尿嘧啶错误插入。在这项研究中,我们发现了一个新创dTMP合成途径在哺乳动物的线粒体。线粒体纯化野生中国仓鼠卵巢(CHO)细胞HepG2细胞转换转储dTMP NADPH和丝氨酸,通过线粒体的活动丝氨酸hydroxymethyltransferase (SHMT2) thymidylate合成酶(TYMS),和一种新型人类线粒体二氢叶酸还原酶(DHFR)以前被认为是一个假基因被称为二氢叶酸reductase-like蛋白1 (DHFRL1)。人类DHFRL1 SHMT2, TYMS本地化线粒体基质和内膜,确认这个途径在线粒体的存在。击倒DHFRL1用siRNA消除DHFR活动线粒体。赵glyC DHFRL1表达式,以前无特征变异甘氨酸营养缺陷型的细胞系,拯救了甘氨酸营养缺陷型。新创thymidylate合成活动是减少线粒体隔绝glyA CHO细胞缺乏SHMT2活动,以及线粒体从野生型CHO细胞分离与甲氨蝶呤治疗,DHFR抑制剂。新创thymidylate合成在线粒体DNA线粒体防止尿嘧啶积累(mtDNA),为尿嘧啶含量mtDNA隔绝glyA CHO细胞为40%高于mtDNA孤立从野生型CHO细胞中观察到。这些数据表明,不像其他的核苷酸,更始dTMP合成发生在线粒体和对mtDNA完整性至关重要。