肾上腺素会:PNMT adrenaline-synthesizing酶的晶体结构。
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马丁•杰开始J, McLeish MJ,凯恩JM, Grunewald GL
肾上腺素会:PNMT adrenaline-synthesizing酶的晶体结构。
结构。2001年10月,9 (10):977 - 85。
- PubMed ID
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11591352 (在PubMed]
- 文摘
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背景:肾上腺素是本地化特定地区的中枢神经系统(CNS),但其中的角色还不清楚,因为缺乏合适的药物。在理想的情况下,需要一个化学穿过血脑屏障,强有力地抑制adrenaline-synthesizing酶PNMT,并不影响其他儿茶酚胺过程。目前PNMT抑制剂不符合这些标准。我们的目标是产生强有力的、选择性和CNS-active PNMT抑制剂通过基于结构的设计方法。第一步是确定PNMT结构。结果:我们解决了人类PNMT的晶体结构与代数余子式混合产品和submicromolar抑制剂在分辨率为2.4。结构揭示了一个高度甲基转移酶褶皱装饰,与一个活跃的网站受溶剂通过一个广泛覆盖由几个离散结构图案。PNMT的结构表明,抑制剂与酶在不同的交互模式(建模)底物去甲肾上腺素。具体来说,胺的位置和姿态不是等价的。结论:一个意想不到的发现是,PNMT的结构提供了独立证据的逆向进化的进化和褶皱招聘一个复杂的酶从一个简单的褶皱。 The proposed evolutionary pathway implies that adrenaline, the product of PNMT catalysis, is a relative newcomer in the catecholamine family. The PNMT structure reported here enables the design of potent and selective inhibitors with which to characterize the role of adrenaline in the CNS. Such chemical probes could potentially be useful as novel therapeutics.