底物竞争igf - 1受体激酶的抑制剂。

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布卢姆G,将军,Levitzki

底物竞争igf - 1受体激酶的抑制剂。

生物化学。2000年12月26日,39(51):15705 - 12所示。

PubMed ID

11123895 (在PubMed

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igf - 1及其受体在许多癌症发挥关键作用,因此,IGF-1R抑制剂的设计是一个有吸引力的目标。在这种沟通中,我们报告的铅化合物IGF-1R激酶抑制剂的孤立。寻找这些化合物利用两个小说在体外实验中,由于知识的胰岛素受体激酶结构域的三维结构,84%同源IGF-1R激酶结构域。最有效的抑制剂中发现这些化验tyrphostin AG) 538年,IC(50) = 400海里。538年在计算机建模、AG)放置在胰岛素受体激酶结构域,能够坐在酪氨酸的1158年和1162年,接受自身磷酸化。实验确实发现AG) 538年不与ATP但竞争IGF-1R衬底。我们准备好的I-OMe AG 538,更多的疏水性和敏感氧化少于538 AG)。两AG) 538年和538年I-OMe AG)抑制IGR-1R自身磷酸化在完整细胞剂量依赖性的方式但I-OMe-AG 538优越,可能是因为它的疏水性增强。两种化合物抑制下游目标PKB和Erk2的激活。这些发现表明,AG) 538年和538年I-OMe-AG可以作为发展的先导化合物基质IGF-1R的竞争性抑制剂。 The possible advantage of substrate competitive inhibitors vis-a-vis ATP competitive inhibitors is discussed.

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