人类thymidylate激酶与高活性化合物复杂的结构:对新化合物的设计小的影响。
文章的细节
-
引用
复制到剪贴板 -
Meier Ostermann N, Segura-Pena D, C, Veit T, Monnerjahn C,康拉德M,李维
人类thymidylate激酶与高活性化合物复杂的结构:对新化合物的设计小的影响。
生物化学,2003年3月11日,42 (9):2568 - 77。
- PubMed ID
-
12614151 (在PubMed]
- 文摘
-
核苷类似物高活性化合物都依赖于有效的细胞内逐步磷酸化三磷酸形式成为治疗活动。在许多情况下,这个激活途径很大程度上决定了药物的功效。获得进一步了解行列式的高效转换酶thymidylate激酶(TMPK)的临床重要一磷酸胸苷类似物相应的二磷酸,我们解决了酶的晶体结构,ADP和ATP模拟AppNHp磷酰基供体,与TMP复杂,AZTMP(以前的工作),NH2TMP, d4TMP, ddTMP, FLTMP(这项工作)磷酰基受体的网站。结合稳态动力学数据,阐明我们的结构效应的3 '替换核苷一磷酸催化率(NMP)糖一半。我们观察之间的直接相关性NMP的磷酸化和酶的诱导能力结束phosphate-binding循环(P-loop)。我们的结果显示基板的剧烈影响轻微的修改对酶的构象,因此,活动和建议的类型替换由TMPK兼容高效的磷酸化。