解决复杂的结构和抗菌活性的non-beta-lactam抑制剂AmpC beta-lactamase。
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权力RA,他J,韦斯顿GS,·莫洛西尼MI, Baquero F, Shoichet BK
解决复杂的结构和抗菌活性的non-beta-lactam抑制剂AmpC beta-lactamase。
蛋白质科学。1999年11月,8 (11):2330 - 7。
- PubMed ID
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10595535 (在PubMed]
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Beta-lactamases是beta-lactam抗生素的主要耐药机制和对公共健康造成越来越大的威胁。最近,细菌产生抗药性beta-lactamase抑制剂,使这个问题紧迫。为了克服这种阻力,non-beta-lactam beta-lactamases被追究互补的抑制剂的结构AmpC beta-lactamase从大肠杆菌。这导致了一种抑制剂的发现,苯并(b) thiophene-2-boronic酸(BZBTH2B),而抑制AmpC Ki的27 nM。抑制剂是beta-lactams化学不同,提高的问题具体负责其活动的交互。要回答这个问题,BZBTH2B x射线晶体结构的复杂与分辨率2.25 AmpC决心。揭示了一些意想不到的交互结构。抑制剂似乎补守恒,AmpC R1-amide绑定地区,尽管缺乏一个酰胺基。之间的相互作用的一个boronic酸氧原子,Tyr150,有序水分子建议酸/碱催化机制和方向酶催化水解攻击的反应。调查对耐药细菌non-beta-lactam抑制剂将如何执行,BZBTH2B抗菌测试化验。 BZBTH2B significantly potentiated the activity of a third-generation cephalosporin against AmpC-producing resistant bacteria. This inhibitor was unaffected by two common resistance mechanisms that often arise against beta-lactams in conjunction with beta-lactamases. Porin channel mutations did not decrease the efficacy of BZBTH2B against cells expressing AmpC. Also, this inhibitor did not induce expression of AmpC, a problem with many beta-lactams. The structure of the BZBTH2B/AmpC complex provides a starting point for the structure-based elaboration of this class of non-beta-lactam inhibitors.