头孢他啶及其结构过渡态类似物在复杂AmpC beta-lactamase:影响电阻突变和抑制剂的设计。
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权力RA, Caselli E, Focia PJ, Prati F, Shoichet BK
头孢他啶及其结构过渡态类似物在复杂AmpC beta-lactamase:影响电阻突变和抑制剂的设计。
生物化学。2001年8月7日,40(31):9207 - 14所示。
- PubMed ID
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11478888 (在PubMed]
- 文摘
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第三代头孢菌素广泛应用beta-lactam beta-lactamases抗生素抵抗水解。最近,迅速灭活突变beta-lactamases这些药物已经出现。调查为什么第三代头孢菌素是相对稳定的野生型C类beta-lactamases以及突变酶如何克服这一点,类C的结构beta-lactamase AmpC在复杂的第三代头孢菌素头孢他啶和头孢他啶的过渡态类似物是由x射线晶体学分辨率2.0和2.3,分别。比较头孢他啶的酰基酶结构和loracarbef beta-lactam衬底,显示,头孢他啶的构象活性部位与基质的不同。比较酰基酶中间的结构和过渡态的模拟表明,头孢他啶块形成四面体的过渡状态,解释为什么这是一个AmpC抑制剂。头孢他啶不能采用一种构象胜任催化由于空间会发生冲突与守恒的残留Val211 Tyr221。x射线晶体结构的突变beta-lactamase GC1,改进活动对第三代头孢菌素,表明ω的串联三肽插入循环,其中包含Val211,引起转变的残渣也Tyr221允许其他第三代头孢菌素头孢他啶和采取更催化地主管构象。这些结构上的差异可以解释的扩展频谱活动GC1反对这类头孢菌素。此外,复杂的结构过渡态类似物抑制剂(K (i) 20 nM)与AmpC揭示潜在的机会进一步抑制剂的设计。