定点配体发现。
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Erlanson DA, Braisted AC, Raphael DR, Randal M, Stroud RM, Gordon EM, Wells JA
定点配体发现。
中国科学d辑，2000;33(3):367- 372。
- PubMed ID
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10944209 (PubMed视图］
- 摘要
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我们报告了一种策略(称为“系绳”)，以发现低分子量配体(约250 Da)，通过中间二硫系绳弱结合到蛋白质上的目标位点。蛋白质中的天然半胱氨酸或工程半胱氨酸可以在通常用于药物筛选的浓度(10至200微米)下与一小部分含二硫分子(约1200种化合物)发生可逆反应。半胱氨酸捕获的配体，很容易被质谱识别，是最稳定的配合物之一，即使在没有共价系链的情况下，配体的结合可能非常弱。这种方法被应用于产生胸苷酸合成酶的有效抑制剂，胸苷酸合成酶是嘧啶代谢的必需酶，在癌症和传染病的治疗中有应用。通过利用拴链配合物的晶体结构合成少量类似物，拴链配体的亲和力(K(i)约为1 mM)提高了3000倍。这种位点导向配体发现允许人们从空间靶向铅片段进行药物设计。