激活蛋白激酶A (PKA)信号减轻了抗增殖和antiinvasive alpha-difluoromethylornithine在乳腺癌细胞的影响。
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徐H,华盛顿的年代,Verderame MF,试训
激活蛋白激酶A (PKA)信号减轻了抗增殖和antiinvasive alpha-difluoromethylornithine在乳腺癌细胞的影响。
乳腺癌Res治疗。2008年1月,107 (1):63 - 70。Epub 2007年2月27日。
- PubMed ID
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17333334 (在PubMed]
- 文摘
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我们已经表明,alpha-difluoromethylornithine (DFMO),鸟氨酸脱羧酶的抑制剂,第一和病原在聚胺合成的酶,具有显著的抗增殖和antiinvasive效果在乳腺癌细胞。我们还报道说,这些抗肿瘤效应与激活多种信号通路相关,包括STAT-3 STAT-1, Jun-N-Terminal激酶(物),和有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK),后者被发现调解antiinvasive行动在mda - mb - 435细胞。本实验是为了测试效果的DFMO蛋白激酶A (PKA)通路并确定其生物学意义。我们发现DFMO管理局(1毫米)乳腺癌mda - mb - 435细胞显著增加阵营响应元件(CRE)结合蛋白(分子)磷酸化以及transactivation pCRE-luc, PKA CREB-dependent启动子活性。确定这个DFMO生化效应的重要性,我们使用了PKA抑制剂H89,正如所料,抑制剂量依赖性的方式(1和10 microM)基底和DFMO-induced磷酸化分子在我们的系统。管理H89仅能抑制mda - mb - 435细胞的增殖在使用时浓度(10 microM)完全块基底分子磷酸化。在浓度为0.5和1妈妈,H89治疗,而没有自己的抗增殖作用,剂量依赖性的方式会使一种次优的DFMO浓度的生长抑制作用(0.01毫米)。10微克分子H89减少侵袭性mda - mb - 435细胞的基底膜基质约40%(一个效果类似于1毫米DFMO)。联合治疗进一步侵袭性减少了约80% (P < 0.01和个体治疗)。H89治疗(10 microM)部分减少DFMO-induced磷酸化STAT-3但不是STAT-1,细胞外调节激酶(ERK)和物。 In conclusion, our results indicate that PKA signaling exerts proproliferative and proinvasive effects in our experimental system. Therefore, its activation by DFMO represents a compensatory mechanism which should be blocked in order to maximize the antitumor action of the drug. Our data are also consistent with the notion that STAT-3 activation by DFMO is at least in part mediated through the PKA pathway.