与hERG通道的交互和胺碘酮和胺碘酮类似物的细胞毒性。

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与hERG通道的交互和胺碘酮和胺碘酮类似物的细胞毒性。

Br J杂志。2008年10月,155 (4):585 - 95。doi: 10.1038 / bjp.2008.287。Epub 2008年7月7日。

PubMed ID

18604229 (在PubMed

]

文摘

背景和目的:胺碘酮(2-n-butyl-3 - [3、5 diiodo-4-diethylaminoethoxybenzoyl]香豆酮,B2-O-CH (2) CH (2) -N-diethyl)是一种有效的第三类抗心律失常的药物说明潜在的威胁生命的器官毒性。这项研究的主要目的是发现胺碘酮类似物保留人类ether-a-go-go-related蛋白质hERG通道抑制但降低细胞毒性。实验方法:我们合成胺碘酮类似物有或没有一个积极得氮酚侧链。使用HepG2细胞毒性化合物的属性评估(肝细胞细胞株)和A549细胞(pneumocyte线)。所有化合物的相互作用与hERG通道使用药理和硅片方法测量。主要结果:与胺碘酮相比,这只显示弱的细胞毒性,mono bis-desethylated代谢物,进一步降解酒精(B2-O-CH (2) ch(2) -哦),相应的酸(B2-O-CH(2)羧基),最后,新合成B2-O-CH (2) ch (2) -N-pyrrolidine同样或更多的有毒。相反,结构类似物如B2-O-CH (2) ch (2) -N-diisopropyl和B2-O-CH (2) ch (2) -N-piperidine毒性明显低于胺碘酮。细胞毒性与线粒体膜电位的下降,表明线粒体参与。药理和网上调查关于这些化合物与hERG通道的交互显示化合物携带基本氮侧链显示更高的亲和力比缺乏这样的一群。具体来说,B2-O-CH (2) ch (2) -N-piperidine和B2-O-CH (2) ch (2) -N-pyrrolidine显示更高的亲和力比胺碘酮对hERG通道。 CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: Amiodarone analogues with better hERG channel inhibition and cytotoxicity profiles than the parent compound have been identified, demonstrating that cytotoxicity and hERG channel interaction are mechanistically distinct and separable properties of the compounds.

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药物靶点

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