微分激活环磷酰胺和ifosphamide通过b细胞色素p - 450 2和3在人类肝脏微粒体。

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Chang TK,韦伯GF, Crespi CL, Waxman DJ

微分激活环磷酰胺和ifosphamide通过b细胞色素p - 450 2和3在人类肝脏微粒体。

癌症研究》1993年12月1日,53 (23):5629 - 37。

PubMed ID

8242617 (在PubMed

]

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本研究确定了特定的人类细胞色素p - 450 (CYP)酶参与羟基化导致激活抗癌药物环磷酰胺和异构的模拟,ifosphamide。大量个人间变异(4-9-fold)中观察到的羟基化oxazaphosphorines面板的12人肝微粒体,和这两个活动之间获得了显著相关(r = 0.85, P < 0.001)。酶动力学分析表明,人类肝脏微粒体环磷酰胺4-hydroxylation ifosphamide 4-hydroxylation最好被2-component Michaelis-Menten模型组成的低和高公里p - 450 4-hydroxylases。确定一个或多个人类p - 450酶是催化地胜任激活这些oxazaphosphorines,微粒体分数由一组人类B-lymphoblastoid稳定细胞系转化与个别p - 450互补dna化验体外oxazaphosphorine激活。表示体内CYP2A6基因表现,2 b6, 2 c8, 2 c9, 3 a4在羟化环磷酰胺和ifosphamide催化地能力。而CYP2C8和CYP2C9的特点,低公里oxazaphosphorine 4-hydroxylases,体内CYP2A6基因表现,2 b6, 3 a4很高公里形式。相比之下,CYP1A1、1 a2, 2 d6 2 e1没有产生可检测活动。此外,发展培养体内CYP2A6基因表现,CYP2B6-expressing B-lymphoblastoid细胞,但不是CYP-negative控制细胞,抑制环磷酰胺和ifosphamide由于药物前体激活细胞毒性代谢物。实验与p - 450 form-selective化学抑制剂,抑制抗p - 450抗体被执行来确定个人的贡献p - 450的激活这些药物在人类肝脏微粒体。Orphenadrine (CYP2B6抑制剂)和anti-CYP2B免疫球蛋白抑制微粒体环磷酰胺羟基化在更大程度上比ifosphamide羟基化,符合互补的高8倍活动DNA-expressed CYP2B6环磷酰胺。 In contrast, troleandomycin, a selective inhibitor of CYP3A3 and -3A4, and anti-CYP3A IgG substantially inhibited microsomal ifosphamide hydroxylation but had little or no effect on microsomal cyclophosphamide hydroxylation. By contrast, the CYP2D6-selective inhibitor quinidine did not affect either microsomal activity, while anti-CYP2A antibodies had only a modest inhibitory effect. Overall, the present study establishes that liver microsomal CYP2B and CYP3A preferentially catalyze cyclophosphamide and ifosphamide 4-hydroxylation, respectively, suggesting that liver P-450-inducing agents targeted at these enzymes might be used in cancer patients to enhance drug activation and therapeutic efficacy.

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药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
环磷酰胺	细胞色素P450 2 c8	蛋白质	人类	未知的	底物 诱导物	细节
Orphenadrine	细胞色素P450 2 b6	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节