抑制人类ether-a-go-go-related基因由α1-adrenoceptor钾离子通道拮抗剂哌唑嗪,doxazosin、特拉唑嗪。

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吴Wimmer AB托马斯•D K,公元前Hammerling坚持认为,菲克EK, Kuryshev是的,Kiehn J, Katus哈,Schoels W,卡乐CA

抑制人类ether-a-go-go-related基因由α1-adrenoceptor钾离子通道拮抗剂哌唑嗪,doxazosin、特拉唑嗪。

Naunyn Schmiedebergs拱杂志。2004年5月,369 (5):462 - 72。Epub 2004 4月20。

PubMed ID
15098086 (在PubMed
]
文摘

人类ether-a-go-go-related基因(HERG)钾离子通道表达在多种组织包括心脏和腺癌。在心肌细胞中,HERG编码alpha-subunit潜在的快速组件延迟整流钾电流,我(Kr),药理减少HERG电流可能导致获得性长QT综合症。此外,HERG电流已经被证明参与调节细胞增殖和细胞凋亡。选择性α1-adrenoceptor拮抗剂通常用于治疗高血压和良性前列腺增生。最近,doxazosin增加心脏衰竭的风险。此外,quinazoline-derivedα1-inhibitors诱导细胞凋亡在心肌细胞和前列腺肿瘤细胞独立于alpha1-adrenoceptor封锁。评估的作用哌唑嗪的影响,doxazosin,和特拉唑嗪HERG电流,我们调查了他们的急性电生理影响克隆HERG钾离子通道表达的不同的非洲爪蟾蜍卵母细胞和HEK 293细胞。哌唑嗪, doxazosin, and terazosin blocked HERG currents in Xenopus oocytes with IC(50) values of 10.1, 18.2, and 113.2 microM respectively, whereas the IC(50) values for HERG channel inhibition in human HEK 293 cells were 1.57 microM, 585.1 nM, and 17.7 microM. Detailed biophysical studies revealed that inhibition by the prototype alpha 1-blocker prazosin occurred in closed, open, and inactivated channels. Analysis of the voltage-dependence of block displayed a reduction of inhibition at positive membrane potentials. Frequency-dependence was not observed. Prazosin caused a negative shift in the voltage-dependence of both activation (-3.8 mV) and inactivation (-9.4 mV). The S6 mutations Y652A and F656A partially attenuated (Y652A) or abolished (F656A) HERG current blockade, indicating that prazosin binds to a common drug receptor within the pore-S6 region. In conclusion, this study demonstrates that HERG potassium channels are blocked by prazosin, doxazosin, and terazosin. These data may provide a hypothetical molecular explanation for the apoptotic effect of quinazoline-derived alpha1-adrenoceptor antagonists.

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药物
药物靶点
药物 目标 类 生物 药理作用 行动
Doxazosin HERG人类心脏K +通道(蛋白质组) 蛋白质组 人类
未知的
抑制剂
 细节
哌唑嗪 电压门控钾通道亚科2 H成员 蛋白质 人类
未知的
抑制剂
 细节
特拉唑嗪 电压门控钾通道亚科2 H成员 蛋白质 人类
未知的
抑制剂
 细节
特拉唑嗪 电压门控钾通道亚科6 H成员 蛋白质 人类
未知的
抑制剂
 细节
特拉唑嗪 电压门控钾通道亚7 H成员 蛋白质 人类
未知的
抑制剂
 细节