安替比林作为人类氧化药物代谢:探测识别的细胞色素P450酶催化4-hydroxyantipyrine 3-hydroxymethylantipyrine, norantipyrine形成。
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恩格尔G,霍夫曼U, Heidemann H, Cosme J, Eichelbaum M
安替比林作为人类氧化药物代谢:探测识别的细胞色素P450酶催化4-hydroxyantipyrine 3-hydroxymethylantipyrine, norantipyrine形成。
中国新药杂志。1996年6月,59(6):613 - 23所示。
- PubMed ID
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8681486 (在PubMed]
- 文摘
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背景和目的:安替比林已被广泛用作探针药物对人类氧化药物代谢。评估安替比林为模型药物的作用,我们已经确定了细胞色素P450酶参与4-hydroxyantipyrine, 3-hydroxymethylantipyrine, norantipyrine形成。方法:我们使用了以下研究方法:(1)测定的酶动力学安替比林代谢物形成人类肝微粒体,(2)与抗体和抑制剂抑制研究,(3)代谢产物的形成和稳定表达人类P450酶。结果:安替比林生物转化可以通过Michaelis-Menten动力学描述:norantipyrine:最大代谢物的生成速率(Vmax) 0.91 + / - 0.04 nmol。mg-1。最低为1;Michaelis-Menten常数(公里),19.0 + / - 0.8更易/ L;4-hydroxyantipyrine: Vmax, 1.54 + / - 0.08 nmol。mg-1。最低为1;39.6 + / - 2.5公里,更易与L。 Antibodies against CYP3A4 inhibited the formation of 4-hydroxyantipyrine by 25% to 65%. LKM-2 antibodies (anti-CYP2C) caused a 75% to 100% inhibition of norantipyrine and a 58% to 80% inhibition of 3-hydroxymethylantipyrine formation. Sulfaphenazole inhibited the formation of 3-hydroxymethylantipyrine and norantipyrine by about 50%. Furafylline and fluvoxamine inhibited norantipyrine, 4-hydroxyantipyrine, and 3-hydroxymethylantipyrine formation by about 30%, 30%, and 50%, respectively. Ketoconazole reduced formation of norantipyrine, 3-hydroxymethylantipyrine, and 4-hydroxyantipyrine by up to 80%. Formation in stable expressed enzymes indicated involvement of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, and CYP3A4 in metabolite formation. CONCLUSION: Antipyrine metabolites are formed by at least six hepatic cytochrome P450 enzymes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, and CYP3A4). 4-Hydroxylation is mainly catalyzed by CYP3A4 and, to a lesser extent, by CYP1A2. The CYP2C subfamily contains the predominant enzymes for norantipyrine formation, and CYP1A2 is also involved. Formation of 3-hydroxymethylantipyrine is mediated by CYP1A2 and CYP2C9. Because several cytochrome P450 enzymes are involved in the formation of each metabolite, antipyrine is not well suited as a probe for distinct human cytochrome P450 enzymes.
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- 药物酶
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