预测22对口服吸收的影响:在Caco-2运输相关药物药物动力学在野生型和mdr1a(- / -)小鼠体内。
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Collett, Tanianis-Hughes J, Hallifax D, Warhurst G
预测22对口服吸收的影响:在Caco-2运输相关药物药物动力学在野生型和mdr1a(- / -)小鼠体内。
制药研究》2004;21(5):819 - 26所示。
- PubMed ID
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15180340 (在PubMed]
- 文摘
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目的:细胞渗透性屏幕被广泛用于识别drug-P-glycoprotein体外(PGP)交互。然而,它们的可靠性预测PGP对人类的影响药物药物动力学定义得很糟糕。目的是确定PGP-mediated之间存在定量关系改变Caco-2渗透率和小鼠口服药物动力学。方法:两个指标的药物流出以Caco-2一群10个化合物,a - b和b运输的比例(R9B-A / a - b))和a - b的比例运输存在和缺乏PGP抑制剂,GF120918 (R (GF))。这些数据都与口服等离子体水平的比率在mdr1a(- / -)或mdr1a / 1 b(- / -)和野生型小鼠(R (KO / WT体内))计算从文献数据对这些化合物。结果:显著正相关关系(r2 = 0.8, p < 0.01)观察RGF和R之间(KO / WT体内)。相比之下,R (b / a - b),一个更常用的体外测量、显示与体内数据相关性非常薄弱(r2 = 0.33, p = 0.11)。很强的相关性与R (GF)校正后也观察到体内PGP数据对静脉间隙的影响。结论:a - b药物后渗透率的增加抑制PGP Caco-2允许一个合理的预测可能的体内影响PGP对口服后血浆药物水平。