meso-Transdiene类似物抑制疱疹单胺transporter-2功能和methamphetamine-evoked多巴胺的释放。
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霍顿DB, Siripurapu KB, Norrholm SD,斑鸠JP, Hojahmat M,贝克曼JS,哈罗德某人,Deaciuc AG)、巴都太,骗子PA, Dwoskin LP
meso-Transdiene类似物抑制疱疹单胺transporter-2功能和methamphetamine-evoked多巴胺的释放。
J Exp其他杂志》2011年3月,336 (3):940 - 51。doi: 10.1124 / jpet.110.175117。Epub 2010年12月21日。
- PubMed ID
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21177475 (在PubMed]
- 文摘
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洛贝林、烟碱受体拮抗剂和神经递质转运蛋白抑制剂,是一个候选药物滥用冰毒。meso-Transdiene (MTD)、洛贝林模拟缺乏烟碱受体的亲和力,保持亲和力水泡单胺转运蛋白2 (VMAT2),令人惊讶的是,增强亲和力,多巴胺(DA)和5 -羟色胺转运蛋白(DA运输车(DAT)和5 -羟色胺转运体(泽特),分别)。在最近的研究中,MTD评估其能力减少甲基苯丙胺在老鼠实行相对于food-maintained响应。MTD特别减少甲基苯丙胺自治,扩大我们的以前的工作。经典结构活性关系显示,增强VMAT2构象上限制MTD类似物选择性和药物相似,而亲和力在VMAT2 dihydrotetrabenazine绑定和DA吸收网站并没有改变。一般来说,MTD类似物表现出50 - 1000倍低亲和力DAT和均等的或为泽特高10倍的亲和力,与MTD相比。代表的类似物系列有说服力地和竞争性抑制[(3)H] DA在VMAT2吸收。(3 z, 5 z) 3, 5-bis (2, 4-dichlorobenzylidene) 1-methylpiperidine (ukmh - 106), 3 z, 5 z二,4-dichlorophenyl MTD模拟,提高了选择性VMAT2 / DAT和重要的是抑制methamphetamine-evoked从纹状体DA释放片。相比之下,(3 z, 5 e) 3, 5-bis (2, 4-dichlorobenzylidene) 1-methylpiperidine (ukmh - 105), 3 z, 5 e-geometrical异构体,抑制DA在VMAT2吸收,但并没有抑制methamphetamine-evoked DA释放。总的来说,这些结果表明,几何异构体在VMAT2备用站点交互,这与不同的药效基因相关联。 Thus, structural modification of the MTD molecule resulted in analogs exhibiting improved drug likeness and improved selectivity for VMAT2, as well as the ability to decrease methamphetamine-evoked DA release, supporting the further evaluation of these analogs as treatments for methamphetamine abuse.