湾43 - 9006表现出广谱口服抗肿瘤活性和目标RAF MEK / ERK通路和受体酪氨酸激酶参与肿瘤进展和血管生成。

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威廉SM,卡特C,唐L,威尔基D, McNabola,荣H,陈C,张X,文森特P,麦克休M,曹Y, Shujath J, Gawlak年代,Eveleigh D,罗利B,刘L, Adnane L,林奇M, Auclair D,泰勒,Gedrich R, Voznesensky, Riedl B, LE, Bollag G, PA

湾43 - 9006表现出广谱口服抗肿瘤活性和目标RAF MEK / ERK通路和受体酪氨酸激酶参与肿瘤进展和血管生成。

癌症研究》2004年10月1日;64 (19):7099 - 109。

PubMed ID

15466206 (在PubMed

]

文摘

RAS / RAF信号通路是一个肿瘤细胞增殖和血管生成的重要中介。这部小说bi-aryl尿素湾Raf-1 43 - 9006是一种强有力的抑制剂,英国皇家空军的一员/ MEK / ERK信号通路。额外的描述表明,湾43 - 9006体外抑制野生型和突变BRAF V599E活动。此外,海湾43 - 9006显示重大活动对几种受体酪氨酸激酶参与新血管形成和肿瘤进展,包括血管内皮生长因子受体(VEGFR) 2, VEGFR-3,血小板源生长因子受体β,flt3和c - kit。43 - 9006细胞机械的化验,湾证明抑制增殖作用的蛋白激酶通路在结肠癌、胰腺癌、和乳腺肿瘤细胞株表达突变喀斯特或野生型或BRAF基因突变,而非小细胞肺癌细胞系表达突变喀斯特是麻木不仁的抑制增殖作用的蛋白激酶途径湾43 - 9006。有效抑制VEGFR-2,血小板源生长因子受体β和VEGFR-3细胞受体自身磷酸化也观察到海湾43 - 9006。一旦每日口服剂量湾43 - 9006演示了广谱抗肿瘤活性在结肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌异种移植模型。免疫组织化学显示密切关联的抑制肿瘤的生长和抑制细胞外signal-regulated激酶(ERK) 1/2磷酸化的两三个异种移植模型检查,符合RAF MEK / ERK通路的抑制一些但不是全部模型。额外的分析微脉管密度和微脉管面积相同的肿瘤部分使用antimurine CD31抗体表明显著抑制新血管形成三个异种移植模型。这些数据表明湾43 - 9006是一种新型的双行动RAF激酶和VEGFR抑制剂,目标肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成。

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
索拉非尼	纤维母细胞生长因子受体1	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节
索拉非尼	原癌基因Ret酪氨酸受体激酶受体	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节
索拉非尼	血管内皮生长因子受体1	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节