湾43 - 9006抑制致癌RET突变体。

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Carlomagno F, Anaganti年代,Guida T,萨尔瓦多G, Troncone G,威廉SM,澳网M

湾43 - 9006抑制致癌RET突变体。

中华肿瘤杂志。2006年3月1日,98 (5):326 - 34。

PubMed ID

16507829 (在PubMed

]

文摘

背景:骨髓和乳头状甲状腺癌通常与致癌RET酪氨酸激酶的活化有关。我们评估是否biaryl尿素湾43 - 9006,这是众所周知的,抑制其他几个酪氨酸激酶,块RET激酶功能和致癌活性。方法:我们研究了湾43 - 9006活动对致癌RET体外和细胞在致癌RET-transfected RET信号NIH3T3成纤维细胞通过immunocomplex激酶检测和免疫印迹phospho-specific抗体。湾43 - 9006细胞增殖的影响人类TPC1和TT甲状腺癌的细胞,而港口自发致癌RET等位基因,和RAT1与致癌RET突变体成纤维细胞转化,包括其他化疗药物耐药突变体,用生长曲线和流式细胞仪测定。增长的TT细胞衍生在无胸腺的异种移植肿瘤小鼠口服湾43 - 9006或车辆测量。统计测试都是双面的。结果:湾43 - 9006抑制致癌RET激酶活性half-maximal抑制浓度(IC50s) 50 nM在NIH3T3细胞或更少。还逮捕NIH3T3的增长和RAT1致癌RET和成纤维细胞转化的甲状腺癌细胞港自发致癌RET等位基因。此外,海湾43 - 9006抑制细胞的生长携带RET V804L (IC50 = 110海里,95%可信区间[CI] = 88 - 133 nM)或受潮湿腐烂V804M (IC50 = 147海里,95% CI = 123 nM - 170 nM),这两个突变体抗anilinoquinazolines和pyrazolopyrimidines。口服治疗3周后湾43 - 9006(60毫克/公斤/天),TT细胞异种移植的体积(n = 7)从72.5降低到44 mm3(区别mm3 = 28.5, 95% CI = 7 mm3 50 mm3),而在vehicle-treated老鼠(n = 7),意味着肿瘤体积增加到408 mm3 (= 320 mm3差异,95% CI = 180 mm3 460 mm3; untreated versus treated, P =.02). This inhibition paralleled a decrease in RET phosphorylation. CONCLUSIONS: BAY 43-9006 is a powerful inhibitor of the RET kinase. Its potential as a therapeutic tool for RET-positive thyroid tumors, including those expressing V804 mutations merits study.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
索拉非尼	纤维母细胞生长因子受体1	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节
索拉非尼	原癌基因Ret酪氨酸受体激酶受体	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节
索拉非尼	血管内皮生长因子受体1	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节