检测的一种新颖的双氯芬酸的活性代谢物:证据CYP2C9-mediated bioactivation通过芳烃氧化物。
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燕Z,李江,Huebert N,考德威尔吉瓦,Du Y,钟H
检测的一种新颖的双氯芬酸的活性代谢物:证据CYP2C9-mediated bioactivation通过芳烃氧化物。
药物金属底座Dispos。2005年6月,33(6):706 - 13所示。doi: 10.1124 / dmd.104.003095。Epub 2005年3月11日。
- PubMed ID
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15764717 (在PubMed]
- 文摘
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新谷胱甘肽加合物(M4)初步确认,可能2“-hydroxy-3”——(glutathione-S-yl) -monoclofenac,使用液态chromatography-tandem孵化项目的质谱分析的双氯芬酸与人类肝微粒体。相同的共轭没有孵化项目中发现老鼠或猴肝微粒体。M4的形成是介导CYP2C9在人类肝微粒体,就是明证如下观察:1)cDNA-expressed CYP2C9-catalyzing M4的形成;2)抑制M4 sulfaphenazole形成,CYP2C9-selective抑制剂;和3)生产相关性强的M4和CYP2C9-mediated甲苯磺丁脲4-hydroxylase活动小组的人类肝脏微粒体样本。M4的形成表明新活性中间体的存在diclofenac-2 ', 3 '氧化。初步通路状态,双氯芬酸氧化diclofenac-2 ', 3 '氧化物,与谷胱甘肽(GSH)反应生成硫醚共轭颈- 3的位置,失去了原有的氯产生M4。此外,可能导致双氯芬酸氧化物的形成机制是合理的:CYP2C9-catalyzed氧化在颈的位置dichlorophenyl环形成阳离子sigma-complex,随后导致diclofenac-3’, 4“氧化和diclofenac-2”, 3 '氧化;前氧化转化为4 ' -hydroxy-diclofenac作为主要代谢物和可以被谷胱甘肽生产4 -hydroxy-3”-glutathione-S-yl双氯芬酸(M2),而后者氧化物形式3 ' -hydroxy-diclofenac并且可以被谷胱甘肽生产M4。这种机制是一致的结构建模CYP2C9-diclofenac复杂,同时,颈和c - 4 dichlorophenyl环的直接到血红素组。
