由人类细胞色素p450单电子氧化双氯芬酸的潜在bioactivation机制形成2”——-deschloro-diclofenac (glutathion-S-yl)。
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Boerma JS、Vermeulen NP Commandeur约
由人类细胞色素p450单电子氧化双氯芬酸的潜在bioactivation机制形成2”——-deschloro-diclofenac (glutathion-S-yl)。
化学生物相互作用。2014年1月25日,207:32-40。doi: 10.1016 / j.cbi.2013.11.001。Epub 2013年11月15日。
- PubMed ID
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24246759 (在PubMed]
- 文摘
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已经提出活性代谢物中扮演一个角色的特质与双氯芬酸(DF)肝毒性观察。谷胱甘肽共轭后形成的结构识别P450-catalyzed bioactivation DF,结果表明,三种类型的活性中间体形成:亚胺p-benzoquinone o-imine甲基化物和arene-oxide。(最近,检测2》)- glutathion-S-yl -deschloro-diclofenac (DDF-SG),造成氯取代,建议的存在第四种P450-dependent活性中间失活的谷胱甘肽是完全依赖于谷胱甘肽S-transferase的存在。在这项研究中,十四重组细胞色素p450和三个flavin-containing单氧酶进行测试的能力产生氧化DF代谢物及其对应的谷胱甘肽共轭。关于hydroxymetabolites及其谷胱甘肽共轭,结果与以前的研究一致。意外,所有检测重组p450能够形成DDF-SG几乎相似的程度。DDF-SG地层被发现部分独立heat-inactivated P450的NADPH甚至发生。然而,产品形成完全依赖于谷胱甘肽和glutathione-S-transferase P1-1。DDF-SG形成也观察到的反应与辣根过氧化物酶过氧化氢。因为DDF-SG不是由自由铁,似乎可以bioactivated DF hemeproteins铁。 This was confirmed by DDF-SG formation by other hemeproteins such as hemoglobin. As a mechanism, we propose that DF is subject to heme-dependent one-electron oxidation. The resulting nitrogen radical cation, which might activate the chlorines of DF, then undergoes a GST-catalyzed nucleophilic aromatic substitution reaction in which the chlorine atom of the DF moiety is replaced by GSH.
