识别的多形态地表示CYP2C19和环磷酰胺的野生型CYP2C9-ILE359等位基因low-Km催化剂和异环磷酰胺激活。

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Chang TK,于L,戈尔茨坦杰,Waxman DJ

识别的多形态地表示CYP2C19和环磷酰胺的野生型CYP2C9-ILE359等位基因low-Km催化剂和异环磷酰胺激活。

药物基因学。1997年6月,7(3):211 - 21所示。

PubMed ID

9241661 (在PubMed

]

文摘

环磷酰胺和异环磷酰胺烷化剂高活性化合物,需要激活的细胞色素P450 (CYP)显化他们的癌症化疗的活动。本研究调查的活动四个人类个体CYP2C酶及其等位变异在环磷酰胺和异环磷酰胺激活初始尝试了解底层基础大interpatient临床药物动力学和代谢的差异这些抗癌药物。重组CYP2C8 CYP2C19、两种CYP2C18等位变异,和6个变种的CYP2C9酵母cDNA表达系统中的表达都保持酶的活性,根据孤立的微粒体的催化能力7-ethoxycoumarin O-deethylation调整后纯化NADPH-cytochrome P450还原酶和细胞色素b5。与环磷酰胺作为衬底,CYP2C19最低明显公里,其次是CYP2C9 CYP2C18 CYP2C8,而在异环磷酰胺,排序是:公里CYP2C19 < CYP2C18 < CYP2C9 < CYP2C8。CYP2C18体外内在间隙/催化效率最高(明显的Vmax /公里)在环磷酰胺和异环磷酰胺激活,其次是2 c19 > 2 c9 c8约2。检查小组CYP2C等位变异显示CYP2C18-Thr385 Vmax更高,明显对环磷酰胺公里高于CYP2C18-Met385催化效率没有区别,而与异环磷酰胺Thr385等位基因表现出明显降低导致明显公里6倍高催化效率。CYP2C9的情况,Ile359列伊突变与贫穷相关代谢的降糖药物甲苯磺丁脲降低催化效率对环磷酰胺公里通过增加明显,而相同的突变降低P450的效率对异环磷酰胺Vmax减少。替换的CYP2C9-Gly417 Asp导致双重催化效率降低环磷酰胺的新陈代谢,但效率高3倍异环磷酰胺的新陈代谢。His276 g替换了一个增加Vmax和明显的公里oxazaphosphorine都没有净的催化效率的变化。突变在CYP2C9残留144和358有很少或没有影响。 Thus (a) wild type CYP2C19 and CYP2C9 are relatively low Km catalysts of cyclophosphamide and ifosfamide activation, and (b) all four human CYP2C enzymes activate these two anticancer prodrugs with varying efficiencies and with striking differences among naturally occurring allelic variants in the case of CYP2C9 and CYP2C18.

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药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
环磷酰胺	细胞色素P450 2 c8	蛋白质	人类	未知的	底物 诱导物	细节
异环磷酰胺	细胞色素P450 2 c18	蛋白质	人类	未知的	底物	细节