三苯氧胺的基因毒性,三苯氧胺环氧和人类lymphoblastoid toremifene细胞包含人类的细胞色素p450酶类。

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三苯氧胺的基因毒性,三苯氧胺环氧和人类lymphoblastoid toremifene细胞包含人类的细胞色素p450酶类。

致癌作用。1994年1月,15 (1):5 - 9。doi: 10.1093 / carcin / 15.1.5。

PubMed ID

8293548 (在PubMed

]

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它莫西芬的clastogenicity toremifene测试六个人类lymphoblastoid细胞系每个单氧酶活动增加与一个特定的转染表达人细胞色素P450 cDNA (CYP2D6 CYP1A1、CYP1A2、CYP2E1或CYP3A4)。的化学物质也被测试在一个细胞系(MCL-5)表达升高原生CYP1A1和包含的转染CYP1A2体内CYP2A6基因表现,CYP2E1和CYP3A4和环氧化物水解酶,在细胞线只包含病毒载体(Ho1)。剂量增加时观察到微核细胞表达2 e1, 3 a4, 2 d6或MCL-5细胞暴露于它莫西芬。细胞系的积极反应的顺序MCL-5 > 2 e1 > 3 a4 > 2 d6。与2 e1 Toremifene也给了积极的结果,3 a4和MCL-5细胞,虽然反应不明显,与三苯氧胺剂量高于所需的积极作用。它莫西芬的合成环氧还测试了在这些细胞系和产生相似的血细胞发生细胞的发生率的增加。增加反应观察与环氧大于它莫西芬或toremifene。P450酶同工酶的活动在这些细胞在一系列类似于人类肿瘤提取细胞系。微粒体(1 a1, a2, 2 a6, 2 b6, 2 e1, 3 a4和2 d6)从这些细胞代谢它莫西芬。的主要代谢物检测N-desmethyltamoxifen HPLC测定,4-hydroxytamoxifen也发现在细胞与细胞色素P450 2 e1和2 d6。 These results are consistent with the following conclusions. (1) Tamoxifen requires metabolic activation to DNA-reactive species by specific CYP monooxygenases in order to exert its genotoxic effects. (2) The positive clastogenic effects elicited in lymphoblastoid cells by tamoxifen epoxide suggest that the genotoxic (and possibly the carcinogenic) effects of tamoxifen may be due to one or more epoxide metabolites that are generated intracellularly, probably in close proximity to the nucleus. (3) Tamoxifen is more genotoxic than toremifene.

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