CYP3A4-mediated肝代谢的hiv - 1蛋白酶抑制剂saquinavir体外。
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鹰VA,威尔特郡H, Whitcombe信息战,DJ
CYP3A4-mediated肝代谢的hiv - 1蛋白酶抑制剂saquinavir体外。
Xenobiotica。2002年1月,32 (1):17。doi: 10.1080 / 00498250110085845。
- PubMed ID
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11824416 (在PubMed]
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1。目的是识别的主要代谢物saquinavir (SQV)从人类肝微粒体孵化项目和CYP同种型(s)负责。2。十分数包含各种代谢物被权力平等主义的反相高效液相色谱法分离和高效液相色谱、质谱和核磁共振。3所示。代谢物是mono -或di-hydroxylated SQV的衍生品。Fast-atom轰炸和电喷射女士表明,羟基化主要位于decahydroisoquinoline戒指。主要代谢物(M4)严格确定为6-equatorial-hydroxy SQV。4所示。代谢saquinavir所有代谢物抑制了CYP3A4-selective抑制剂酮康唑(IC50 = 0.55 + / - 0.12 microM)。 Other isoform-selective inhibitors were non-inhibitory. The protease inhibitors ritonavir, indinavir and nelfinavir potently inhibited SQV metabolism in hepatic microsomes with IC50 = 0.025 +/- 0.004, 0.82 +/- 0.26 and 0. 58 +/- 0.14 microM, respectively. 5. Saquinavir metabolism correlated with immunochemically determined CYP3A4 levels and testosterone 6beta-hydroxylation, but it failed to correlate with either immunochemically determined CYPIA2 levels or marker activities for CYP1A2, 2C9 or 2E1. 6. Heterologously expressed CYP3A4 metabolized saquinavir with a similar metabolic profile to that of human liver microsomes. 7. Km, and Vmax for total SQV metabolism were 0.61 +/- 0.19 microM and 1.82 +/- 1.13 nmol mg(-1) min(-1), respectively. 8. The extensive involvement of hepatic CYP3A4 in the metabolism of saquinavir predicts high intrinsic clearance of saquinavir. Inhibitors of CYP3A4 such as other protease inhibitors will substantially increase the bioavailability of saquinavir.
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