与小分子抑制交互的人类摘要CYP3A4。

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与小分子抑制交互的人类摘要CYP3A4。

生物化学,2019年2月19日,58 (7):930 - 939。doi: 10.1021 / acs.biochem.8b01221。Epub 2019年1月24日。

PubMed ID

30676743 (在PubMed

]

文摘

绑定的小抑制化合物对人类细胞色素P450 3 a4 (CYP3A4)可能干扰药物代谢,导致药物之间的相互作用,不完全理解底层机制由于结构信息不足。本研究调查的交互与非特异性抑制剂甲吡酮重组CYP3A4,抗真菌药物氟康唑,蛋白酶抑制剂phenylmethanesulfonyl氟化物(PMSF)。甲吡酮与氟康唑抑制CYP3A4的经典II型配体与切断介质强度的血红素铁,而PMSF缺乏heme-ligating一半,充当一个弱I型配体和CYP3A4的抑制剂。高分辨率的晶体结构显示的方向甲吡酮相似但不相同的是,在之前报道1 w0g模型,而灵活的氟康唑适应构象异构体与观察目标CYP51酶明显不同,这就可以解释其高潜力大。除了疏水和芳香与血红素和活性位点残基的相互作用,这两种药物建立water-mediated接触稳定抑制复合物。PMSF还结合催化中心附近,苯基平行于血红素。然而,它并不取代水配体,是一个通过强H-bonds sulfofluoride形成一部分Ser119和Arg212。总的来说,我们的数据表明,PMSF可能有多个结合位点和可能占据了晶体结构的高亲和性的网站。此外,其水解产物,phenylmethanesulfonic酸,也可以访问和被保留的CYP3A4活性部位。因此,为了避免实验工件,PMSF应该被排除在净化和分析解决方案。

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药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
甲吡酮	细胞色素P450 3 a4	蛋白质	人类	未知的	抑制剂 诱导物	细节