甲氨蝶呤polyglutamates增强thymidylate合成酶的抑制。
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爱兰歌娜CJ, Chabner写BA,德雷克JC, Lutz R, Rodbard D, Jolivet J
甲氨蝶呤polyglutamates增强thymidylate合成酶的抑制。
生物化学杂志。1985年8月15日;260 (17):9720 - 6。
- PubMed ID
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2410416 (在PubMed]
- 文摘
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我们研究了甲氨蝶呤的影响(MTX-Glu1)和甲氨蝶呤的polyglutamate衍生品(MTXPGs) 2、3、4和5谷酰基残留thymidylate合酶催化活性的纯化MCF-7人类乳腺癌细胞和三元复杂的动力学形成5-fluoro-2脱氧尿苷5一磷酸,叶酸代数余子式和thymidylate合成酶。MTX-Glu1展出竞争力抑制thymidylate合酶反应动力学分析时双倒数情节或计算机基于非线性最小二乘曲线拟合的数学模型。MTX-Glu1抑制的Ki 13 microM I50 22 microM,无论polyglutamation叶酸的程度。相比之下,MTX的polyglutamated衍生品作为非竞争性抑制剂。MTXPGs 75 - 300倍力量比MTX-Glu1 thymidylate合酶催化活性的抑制剂,Ki值从0.17到0.047 microM MTX-Glu2 MTX-Glu5,分别。无论是MTX-Glu1还是MTXPGs提升charcoal-stable三元复杂的形成thymidylate合成酶和5-fluoro-2一磷酸脱氧尿苷5。CH2-H4PteGlu5 (PteGlu代表蝶酰谷氨酸)被发现的40倍比CH2-H4PteGlu1参与一个三元复杂的形成,和10 microM MTX-Glu5显著抑制形成三元复杂的包含这个叶酸作为辅助因子。抑制决心是由于减少今敏。这种抑制的力量却明显高于在CH2-H4PteGlu1 CH2-H4PteGlu5相比。这一发现表明,干扰复杂的程度形成完整的细胞将取决于可用的叶酸polyglutamation代数余子式的状态。 Ternary complex formation with H2PteGlu5 as the folate cofactor was also investigated, and a 50% reduction in complex formation was found in the presence of a 2 microM concentration of MTX-Glu5. These findings have significant implications regarding the mechanism of action of MTX-Glu1 and contribute to an understanding of the complex interactions of MTX-Glu1 and 5-fluorouracil.
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