药物之间相互作用的潜力Darolutamide:体外和临床研究。

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Zurth C, Koskinen M, Fricke R, Prien O, Korjamo T, Graudenz K,登纳K, Bairlein M·冯·布勒公司CJ,威尔金森G, Gieschen H

药物之间相互作用的潜力Darolutamide:体外和临床研究。

欧元J药物金属底座Pharmacokinet。2019年12月,44 (6):747 - 759。doi: 10.1007 / s13318 - 019 - 00577 - 5。

PubMed ID

31571146 (在PubMed

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文摘

背景和目的:Darolutamide是一种新型的雄激素受体(AR)拮抗剂批准治疗nonmetastatic castration-resistant前列腺癌(nmCRPC)。因此,药物之间的相互作用(DDI)的潜力darolutamide研究在临床前和临床研究。方法:体外研究进行,以确定潜在的darolutamide衬底,诱导或抑制细胞色素P450 (CYP)亚型,其他代谢酶和药物转运蛋白。第一阶段药物相互作用研究在健康志愿者的影响评估co-administering利福平(CYP3A4和22 (P-gp)诱导物)和伊曲康唑(CYP3A4, P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)抑制剂)在darolutamide的药物动力学。两个进一步的第一阶段研究评估的影响co-administering口服的药物动力学darolutamide咪达唑仑(敏感CYP3A4衬底)和dabigatran etexilate (P-gp衬底)和药物动力学的影响流行性流感减毒活疫苗伐(BCRP的衬底,有机anion-transporting多肽(OATP) 1 b1, OATP1B3和有机阴离子转运蛋白(OAT) 3]。结果:体外,darolutamide主要是通过氧化代谢生物转化催化CYP3A4和被确认为P-gp和BCRP生长的基质。九CYP亚型酶活性的抑制或稍微抑制体外darolutamide,和等级秩序和机械的静态评估表明,临床相关的风险通过CYP ddi抑制非常低。体外,darolutamide表现出没有相关诱导CYP1A2或CYP2B6活动。OAT3 P-gp抑制BCRP——————, MATE1, MATE2-K、OATP1B1和OATP1B3-mediated交通观察体外。第一阶段数据显示darolutamide暴露增加1.75倍与利福平与流行性流感减毒活疫苗伊曲康唑和下降了72%。 Co-administration of darolutamide with CYP3A4/P-gp substrates showed no effect or only minor effects. Rosuvastatin exposure increased 5.2-fold with darolutamide because of BCRP and probably also OATPB1/OATPB3 inhibition. CONCLUSIONS: Darolutamide has a low potential for clinically relevant DDIs with drugs that are substrates for CYP or P-gp; increased exposure of BCRP and probably OATP substrates was the main interaction of note.

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药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
Darolutamide	细胞色素P450 3 a4	蛋白质	人类	未知的	底物	细节

药物转运蛋白

药物	转运体	类	生物	药理作用	行动
Darolutamide	磷酸腺苷盒式sub-family 2 G的成员	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节
Darolutamide	22 - 1	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
Darolutamide	溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1 b1	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节
Darolutamide	溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1 b3	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节