胺碘酮治疗后小鼠肝脂质稳态中断与过氧物酶体proliferator-activated receptor-alpha目标基因激活。

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麦卡锡TC、Pollak PT Hanniman EA,窦的CJ

胺碘酮治疗后小鼠肝脂质稳态中断与过氧物酶体proliferator-activated receptor-alpha目标基因激活。

J Exp其他杂志》2004年12月,311 (3):864 - 73。doi: 10.1124 / jpet.104.072785。Epub 2004 7月20。

PubMed ID

15265979 (在PubMed

]

文摘

胺碘酮,一个有效的和广泛使用的抗心律失常的代理,已经导致一些病人的肝毒性。来洞察这种不必要的效应的机理,老鼠服用不同剂量的胺碘酮和检查肝组织学变化和基因调控。胺碘酮诱导肝肿大,肝细胞microvesicular脂质积累,显著降低血清甘油三酯和葡萄糖。北部污点分析肝RNA显示剂量依赖性增加许多基因的表达至关重要的脂肪酸氧化、脂蛋白组装、运输和脂质。许多这些基因是由过氧物酶体proliferator-activated receptor-alpha (PPARalpha), ligand-activated核激素受体的转录因子。没有这些基因以及肝肿大的感应PPARalpha淘汰赛(PPARalpha - / -)小鼠指出,胺碘酮的影响依赖于功能PPARalpha基因的存在。与野生型小鼠相比,与胺碘酮治疗PPARalpha - / -小鼠导致了增加全身减肥的速度和程度。胺碘酮无力直接激活人类或鼠标PPARalpha暂时性的表达在人类HepG2肝癌细胞表明胺碘酮对这种受体的功能的影响是间接的。基于这些结果,我们得出这样的结论:胺碘酮会影响肝脂质稳态PPARalpha目标基因表达的增加这种毒性作用是次要的。这些结果提供了重要的新机械的信息关于胺碘酮的肝毒素的影响,表明可引起胺碘酮诱发PPARalpha预防肝毒性。

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
胺碘酮	过氧物酶体proliferator-activated受体α	蛋白质	人类	未知的	受体激动剂	细节