新颖的基于策略揭示PXR地区核异型生物质受体拮抗剂绑定。

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李H, Redinbo先生,马纳尔M,郑伊健,乔杜里,布洛赫N, Negassa,慕克吉P, Kalpana G,摩尼

新颖的基于策略揭示PXR地区核异型生物质受体拮抗剂绑定。

生物化学杂志。2013年5月10日,288 (19):13655 - 68。doi: 10.1074 / jbc.M113.455485。Epub 2013年3月22日。

PubMed ID

23525103 (在PubMed

]

文摘

背景:酮康唑结合和对抗孕烷X受体(PXR)激活。结果:酵母高吞吐量的屏幕PXR突变体为酮康唑绑定定义一个独特的地区。结论:酮康唑基因与特定PXR表面残留。意义:基于酵母的遗传方法发现小说核受体与配体的相互作用与表面结合位点。孕烷X受体(PXR)是一个主调节器的异型生物质的代谢,及其活动对理解几种疾病的病理生理学是至关重要的,包括炎症、癌症和脂肪变性。先前的研究已经表明,酮康唑结合ligand-activated PXR和对抗受体基因表达的控制。结构以及计算对接分析提出了一个假定的结合区域包含临界电荷夹残留gln - 272和板式换热器- 264 AF-2 PXR表面。定义拮抗剂绑定PXR表面(s),我们开发了一种新的分析来识别关键氨基酸残基PXR基于酵母突变形式的PXR检查2台混合动力屏幕。这个屏幕识别多个“功能”突变体,“耐”PXR拮抗剂酮康唑的影响。然后我们比较我们的屏幕结果识别关键PXR残留这些预测的计算方法。 Of 15 potential or putative binding residues based on docking, we identified three residues in the yeast screen that were then systematically verified to functionally interact with ketoconazole using mammalian assays. Among the residues confirmed by our study was Ser-208, which is on the opposite side of the protein from the AF-2 region critical for receptor regulation. The identification of new locations for antagonist binding on the surface or buried in PXR indicates novel aspects to the mechanism of receptor antagonism. These results significantly expand our understanding of antagonist binding sites on the surface of PXR and suggest new avenues to regulate this receptor for clinical applications.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
酮康唑	核受体亚科1群成员2	蛋白质	人类	未知的	拮抗剂	细节