药物绑定到灭活状态的必要但不充分的高亲和性结合人类ether-a-go-go-related基因频道。

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佩兰MJ, Kuchel PW,坎贝尔TJ,范登堡霁

药物绑定到灭活状态的必要但不充分的高亲和性结合人类ether-a-go-go-related基因频道。

摩尔杂志。2008年11月,74 (5):1443 - 52。doi: 10.1124 / mol.108.049056。Epub 2008年8月13日。

PubMed ID

18701618 (在PubMed

]

文摘

药物阻止人类ether-a-go-go-related基因K(+)的通道(hERG)获得长QT综合征是最常见的原因,心脏复极化的障碍可能导致室性心动过速和心脏性猝死。我们调查了开放与灭活状态依赖的药物阻止通过hERG突变体N588K N588E,这转变电压依赖性失活与野生型相比,但突变残渣的远程通道孔隙drug-binding口袋里的。四高亲和性药物(cisapride dofetilide terfenadine,和阿司咪唑)证明低亲和力的inactivation-deficient N588K突变hERG通道与N588E和野生型hERG相比。三四个低亲和力的药物(红霉素、perhexiline和奎尼丁)证明没有偏爱N588E N588K频道,而dl-sotalol低亲和力的一个例子是依赖政府拦截器。所有五个情境依靠阻滞剂显示更低亲和力S620T hERG基因突变(没有失活)与N588K hERG基因突变(大大减少失活)。计算机模拟表明,与N588K相比降低了S620T亲和力和野生型渠道可以用药物的相对动力学来解释阻塞或者与动力学失活和恢复从失活。我们也能够计算,第一次灭活的相对亲和力和开放状态,对这里的药物测试范围从4 - 70倍。我们的结果表明,优惠绑定到灭活状态的必要但不充分的高亲和性结合hERG通道。

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
Perhexiline	电压门控钾通道亚科2 H成员	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节