特定的氧化抑制NEIL-initiated修复基础伤害人类基因组的铜和铁:神经退行性疾病的潜在病因学联系。

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对冲基金ML,对冲基金点,Holthauzen LM, Hazra TK, Rao KS, Mitra年代

特定的氧化抑制NEIL-initiated修复基础伤害人类基因组的铜和铁:神经退行性疾病的潜在病因学联系。

J生物化学杂志。2010年9月10日,285(37):28812 - 25所示。doi: 10.1074 / jbc.M110.126664。Epub 2010 7月9。

PubMed ID

20622253 (在PubMed

]

文摘

Dyshomeostasis过渡金属铁和铜的氧化DNA损伤的积累都牵连到许多人类神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病和帕金森病。这些金属氧化DNA碱基通过产生活性氧。大多数哺乳动物基因组的氧化基地通过基本切除修复修复途径,发起的四个主要DNA糖基化酶:NTH1或OGG1 (n家族)或NEIL1 NEIL2 (Nei的家庭)。在这里,我们表明,铁(II / III)和铜(II)在生理水平结合NEIL1 NEIL2改变其二级结构和强烈抑制诱变5-hydroxyuracil修复,一个共同的胞嘧啶氧化产品,在体外和神经母细胞瘤(SH-SY5Y)细胞提取的影响基本切除和尼尔。美联社裂合酶的活动。铁/铜的特异性抑制尼尔斯表示缺乏抑制OGG1相似,这也表明酶的抑制是由于金属绑定而不是DNA。荧光和表面等离子体共振研究显示submicromolar绑定的铜/铁尼尔。但不是OGG1。此外,铁(II)抑制NEIL1的交互与下游基本切除修复DNA聚合酶蛋白β和襟翼endonuclease-1 4-6-fold。这些结果表明,铁/铜过载在神经退行性疾病可以作为一把双刃剑,增加氧化基因组伤害和预防维修。有趣的是,特定的螯合剂,包括自然chemopreventive复合姜黄素,反向尼尔斯在体外和细胞的抑制作用,表明他们的治疗潜力。

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
铜	核酸内切酶8-like 1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
铜	核酸内切酶8-like 2	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
亚铁抗坏血酸盐	DNA聚合酶β	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
亚铁抗坏血酸盐	核酸内切酶8-like 1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
亚铁抗坏血酸盐	核酸内切酶8-like 2	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
亚铁抗坏血酸盐	皮瓣核酸内切酶1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
富马酸亚铁	DNA聚合酶β	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
富马酸亚铁	核酸内切酶8-like 1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
富马酸亚铁	核酸内切酶8-like 2	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
富马酸亚铁	皮瓣核酸内切酶1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
葡萄糖酸亚铁	DNA聚合酶β	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
葡萄糖酸亚铁	核酸内切酶8-like 1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
葡萄糖酸亚铁	核酸内切酶8-like 2	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
葡萄糖酸亚铁	皮瓣核酸内切酶1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
硫酸亚铁甘氨酸	DNA聚合酶β	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
硫酸亚铁甘氨酸	核酸内切酶8-like 1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
硫酸亚铁甘氨酸	核酸内切酶8-like 2	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
硫酸亚铁甘氨酸	皮瓣核酸内切酶1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
琥珀酸亚铁	DNA聚合酶β	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
琥珀酸亚铁	核酸内切酶8-like 1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
琥珀酸亚铁	核酸内切酶8-like 2	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
琥珀酸亚铁	皮瓣核酸内切酶1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
铁	DNA聚合酶β	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
铁	核酸内切酶8-like 1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
铁	核酸内切酶8-like 2	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
铁	皮瓣核酸内切酶1	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节