应用CYP102A1M11H作为蛋白加合物的生成工具的活性药物代谢物。

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Boerma JS、Vermeulen NP Commandeur约

应用CYP102A1M11H作为蛋白加合物的生成工具的活性药物代谢物。

化学Res Toxicol。2011年8月15日,24日(8):1263 - 74。doi: 10.1021 / tx2001515。Epub 2011年6月16日。

PubMed ID

21639118 (在PubMed

]

文摘

共价结合的活性代谢物(RMs)被认为是一种重要的蛋白质药物会导致组织损伤的机制。促进药物加合物的研究,我们开发了一个潜在的通用方法生产高水平的蛋白质共价修改。一个高度活跃的药物代谢P450 BM3突变(CYP102A1M11H)是用于药物bioactivation。因为它的他,CYP102A1M11H很容易被镍亲和色谱法,促进后续描述修改后的靶蛋白。的适用性RMs的捕获过程证明了对乙酰氨基酚(APAP即),氯氮平(CLOZ)和troglitazone (TGZ)与人类glutathione-S-transferase P1-1(强身健体P1-1)作为模型目标蛋白质。胰蛋白酶的消化的优质P1-1受到质/ MS的分析和修改肽被胰蛋白酶的肽的比较分析加合物和nonadducted强身健体P1-1。MS / MS特征离子首先寻找预期adduct-masses drug-modified肽。意外drug-peptide加合物随后被确认以公正的方式通过筛查诊断MS / MS离子改性肽。活性中间体APAP即和CLOZ加合物cysteine-47和质量变化与烷基化N-acetyl-p-benzoquinone亚胺(NAPQI)和CLOZ nitrenium离子,分别。内收TGZ出现更复杂,产生三种不同类型的加合物cysteine-47, cysteine-14两加合物,一个加合物半胱氨酸- 101。 Together, these findings show that P450 BM3 mutants with high capacity to activate drugs into relevant RMs can be employed to produce protein adducts to study the nucleophilic selectivity of highly reactive electrophiles.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
氯氮平	谷胱甘肽S-transferase P	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节
Troglitazone	谷胱甘肽S-transferase P	蛋白质	人类	未知的	不可用	细节

药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
对乙酰氨基酚	谷胱甘肽S-transferase P	蛋白质	人类	未知的	底物	细节