双重PI3Kdelta / CK1epsilon抑制剂umbralisib展示独特的免疫调节对慢性淋巴细胞白血病T细胞的影响。

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大师K,权力JJ,阿喀琉斯,Mediavilla-Varela M,贾迈勒W,汉堡KL丰R,江K,米惠普,Maryanski D, Monastyrskyi,从此之后,博士Roush WR,克利夫兰杰,萨哈金E, Pinilla-Ibarz J

双重PI3Kdelta / CK1epsilon抑制剂umbralisib展示独特的免疫调节对慢性淋巴细胞白血病T细胞的影响。

血液放置2020 7月14;4 (13):3072 - 3084。doi: 10.1182 / bloodadvances.2020001800。

PubMed ID

32634240 (在PubMed

]

文摘

在诊所的磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)抑制剂idelalisib (cal - 101)和duvelisib (ipi - 145)展示了高响应和无进展生存在b细胞恶性肿瘤的临床试验,如慢性淋巴细胞白血病(CLL)。然而,不良事件的发生率高导致频繁的中断,限制这些抑制剂的临床开发。相比之下,双重PI3Kdelta /酪蛋白kinase-1-epsilon (CK1epsilon)抑制剂umbralisib (tgr - 1202)也在临床试验中显示了高响应,但改进的安全性,减少严重不良事件。毒性PI3K的典型这个类的抑制剂在很大程度上被认为是免疫介导,但它们缺乏特点。idelalisib的影响,在这里,我们报告duvelisib,和umbralisib调节性T细胞亚群)正常的人类T细胞,从慢性淋巴细胞白血病患者T细胞,T细胞在一个Emu-TCL1过继转移小鼠慢性淋巴细胞白血病模型。体外研究显示这些PI3K抑制剂微分的影响;只有umbralisib治疗持续正常的亚群和CLL-associated FoxP3 +人性。此外,尽管所有3抑制剂表现出抗肿瘤功效Emu-TCL1慢性淋巴细胞白血病模型,idelalisib——或者duvelisib-treated老鼠显示免疫介导的毒性增加,受损的功能,和亚群的数量减少,而Treg数量和功能是保存在umbralisib-treated CLL-bearing老鼠。最后,我们的研究表明,抑制CK1epsilon可以改善慢性淋巴细胞白血病Treg数量和功能。有趣的是,CK1epsilon抑制减轻损害的慢性淋巴细胞白血病treg PI3K抑制剂联合治疗。 These results suggest that the improved safety profile of umbralisib is due to its role as a dual PI3Kdelta/CK1epsilon inhibitor that preserves Treg number and function.

beplay体育安全吗DrugBank数据引用了这篇文章

药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
Umbralisib	酪蛋白激酶我同种型ε	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节
Umbralisib	磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate 3-kinase催化亚基δ同种型	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节