大脑的两个选择性双重到和CDK6抑制剂和抗肿瘤活性的到和CDK6抑制结合Temozolomide颅内恶性胶质瘤异种移植。

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Raub TJ, Wishart GN Kulanthaivel P, Staton英航Ajamie RT,泽田师傅GA, Gelbert LM,香农,他Sanchez-Martinez C, A De Dios

大脑的两个选择性双重到和CDK6抑制剂和抗肿瘤活性的到和CDK6抑制结合Temozolomide颅内恶性胶质瘤异种移植。

药物金属底座Dispos。2015年9月,43 (9):1360 - 71。doi: 10.1124 / dmd.114.062745。Epub 2015年7月6日。

PubMed ID

26149830 (在PubMed

]

文摘

有效治疗原发性脑瘤和脑转移是一个主要的未满足的医疗需要。定位到/ CDK6-cyclin D1-Rb-p16 / ink4a通路使用强大到和CDK6激酶抑制剂有可能治疗原发性中枢神经系统肿瘤如胶质母细胞瘤和一些外围肿瘤脑转移的发生率高。我们比较中枢神经系统风险两个口头可利用到和CDK6抑制剂:abemaciclib,目前先进的临床开发和palbociclib (IBRANCE;辉瑞)最近通过了美国食品和药物管理局。Abemaciclib抗肿瘤活性评估仅在皮下和原位神经胶质瘤模型,结合标准的护理temozolomide (TMZ)。两种抑制剂对异型生物质基板流出转运蛋白22和乳腺癌耐药蛋白表达在血脑屏障。大脑Kp, uu值小于0.2克分子数相等的静脉注射剂量指示性活跃的后流出,但更大的比palbociclib abemaciclib大约10倍。Kp, uu增加2.8 - 21-fold,分别在P-gp-deficient同样给老鼠。Abemaciclib大脑曲线下面积(0-24小时)Kp, uu值0.03 0.11在小鼠和大鼠30毫克/公斤以上剂量。口头给abemaciclib显著增加生存在大鼠原位U87MG异种移植模型与vehicle-treated动物相比,与增加存在剂量依赖的相关性和有效性同时游离血浆和脑暴露超过到和CDK6 Ki值。 Abemaciclib increased survival time of intracranial U87MG tumor-bearing rats similar to TMZ, and the combination of abemaciclib and TMZ was additive or greater than additive. These data show that abemaciclib crosses the blood-brain barrier and confirm that both CDK4 and CDK6 inhibitors reach unbound brain levels in rodents that are expected to produce enzyme inhibition; however, abemaciclib brain levels are reached more efficiently at presumably lower doses than palbociclib and are potentially on target for a longer period of time.

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药物

Abemaciclib