结构研究生物活性化合物。34。设计、合成和生物评价triazenyl-substituted乙嘧啶卡氏肺孢子虫二氢叶酸还原酶的抑制剂。
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陈,劳顿,女王科幻,史蒂文斯MF
结构研究生物活性化合物。34。设计、合成和生物评价triazenyl-substituted乙嘧啶卡氏肺孢子虫二氢叶酸还原酶的抑制剂。
J化学2001 8月2;44 (16):2555 - 64。
- PubMed ID
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11472209 (在PubMed]
- 文摘
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3 triazenyl-pyrimethamine导数(选项卡),一个强有力的和卡氏肺孢子虫DHFR的选择性抑制剂,被选为铅优化研究的起点。分子建模研究,证实了最近三元复杂的晶体结构测定p囊虫DHFR - NADPH绑定到选项卡中,预测修改的乙酰氧基残留铅抑制剂可以利用绑定机会附近的一个活性部位残留Ile33口袋有界,Lys37, Leu72。替换与电子基苄基一半和吸电子集团预测与氨基酸Phe69探测面相互作用的p .囊虫酶。新三10——12 v和f由耦合tetrafluoroborate重氮盐6 b的aminopyrimethamine取代苄胺和苯乙胺。最有力的新抑制剂对P .囊虫DHFR naphthylmethyl-substituted三10 t (IC (50): 0.053 microM),但更大幅增加力量对大鼠肝脏DHFR导致选择性减少(比鼠肝脏DHFR IC (50) / P。囊虫DHFR IC(50): 5.36)相比原来的领导结构3(比鼠肝脏DHFR IC (50) / P。囊虫DHFR IC (50): 114)。