设计、合成和评价8混合DFG-out变构激酶抑制剂:格列卫的结构分析结合的相互作用,多吉美和birb - 796。

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迪特里希J,休姆C,赫尔利LH

设计、合成和评价8混合DFG-out变构激酶抑制剂:格列卫的结构分析结合的相互作用,多吉美和birb - 796。

Bioorg医疗化学。2010年8月1;18 (15):5738 - 48。doi: 10.1016 / j.bmc.2010.05.063。Epub 2010年6月4。

PubMed ID

20621496 (在PubMed

]

文摘

迄今为止绝大多数的激酶抑制剂开发竞争性抑制剂,目标ATP结合位点;然而,最近的晶体结构的格列卫(甲磺酸伊马替尼、STI571 PDB: 1)掌握,多吉美(索拉非尼甲苯磺酸盐,湾43 - 9006,PDB: 1 uwj),和birb - 796 (PDB: 1 kv2)显示第二个结合位点附近ATP结合位点被称为DFG-out变构结合位点。最近成功的格列卫和多吉美治疗慢性粒细胞白血病和肾细胞癌产生了极大的兴趣在其他激酶抑制剂的发展目标这一次要的结合位点。在这里,我们提出一个结构比较重要的和类似的交互所必需的格列卫(R),多吉美和birb - 796绑定到各自DFG-out变构绑定口袋和选择性的c-Abl, b - raf, p38alpha。结构分析的选择性配置文件生成的合成和评价8额外DFG-out变构抑制剂,是直接从这些成功的支架的碎片。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Doramapimod	增殖蛋白激酶14	集成电路50 (nM)	4	N /一个	N /一个	细节
索拉非尼	丝氨酸/ threonine-protein激酶b - raf	集成电路50 (nM)	76.2	N /一个	N /一个	细节