环状的杂环bioisosteres norarecoline。合成和分子药理学五重组人类毒蕈碱的乙酰胆碱受体。

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Brauner-Osborne H,艾伯特B先生Brann Falch E, Krogsgaard-Larsen P

环状的杂环bioisosteres norarecoline。合成和分子药理学五重组人类毒蕈碱的乙酰胆碱受体。

J地中海化学。1995年6月9日,38 (12):2188 - 95。

PubMed ID

7783150 (在PubMed

]

文摘

一系列O-alkylated类似物的5、6、7,8-tetrahydro-4H-isoxazolo [4, 5 c] azepin-3-ol(涛)合成和特征作为毒蕈碱的乙酰胆碱受体的配体(mAChRs)。O-Methyl-THAO (4) O-ethyl-THAO (4 b), O-isopropyl-THAO (4 c)和O-propargyl-THAO (4 d)被证明是有效的抑制剂的结合氚化quinuclidinyl benzilate (QNB) pirenzepine (PZ)和oxotremorine-M (Oxo-M)组织膜制剂。在[3 h] -Oxo-M绑定化验,受体亲和力低摩尔范围测量4 (IC50 = 0.010 microM), 4 b (IC50 = 0.003 microM), 4 c (IC50 = 0.011 microM)和4 d (IC50 = 0.0008 microM)。药理作用(EC50或Ki值)和内在活动(每分的最大碳酰胆碱反应)测定使用五重组人类mAChRs (m1-m5)和功能分析、受体选择和放大技术(R-SAT)。引起化合物4 c carbachol-induced反应在m1、m3、m5。除了4 b,在m5拮抗剂,4 a, b, d显示部分激动在m1-m5亚型选择性非常相似(m2 > m4 > m1 > = m3 > m5)。兴奋剂索引值4模拟,计算出[3 h] QNB(大脑)和[3 h] Oxo-M(大脑)绑定数据,被证明是预测药物在m1-m5内在活动决定,相同等级次序的内在活性被观察到在所有五个mAChRs (4 > 4 d > 4 b > 4 c)。得出在这类的高亲和性mAChR (m1-m5)配体,包含二级氨基酸组,小变化bioisosteric烷基酯的效能有显著影响,特别是内在活动。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
槟榔碱	毒蕈碱的乙酰胆碱受体M1	EC 50 (nM)	3200年	N /一个	N /一个	细节
槟榔碱	毒蕈碱的乙酰胆碱受体M3	EC 50 (nM)	340年	N /一个	N /一个	细节
Carbamoylcholine	毒蕈碱的乙酰胆碱受体M1	EC 50 (nM)	4600年	N /一个	N /一个	细节
Carbamoylcholine	毒蕈碱的乙酰胆碱受体平方米	EC 50 (nM)	74年	N /一个	N /一个	细节
Carbamoylcholine	毒蕈碱的乙酰胆碱受体M3	EC 50 (nM)	1800年	N /一个	N /一个	细节
Carbamoylcholine	毒蕈碱的乙酰胆碱受体M4	EC 50 (nM)	75年	N /一个	N /一个	细节