设计(R - (Z)) - (+) - alpha (methoxyimino) 1-azabicyclo (2.2.2) octane-3-acetonitri勒(某人202026),功能选择性azabicyclic毒蕈碱的M1受体激动剂把N-methoxy imidoyl腈酯bioisostere集团作为一个小说。

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Bromidge SM,布朗F, F卡西迪,克拉克女士,Dabbs年代,哈德利女士,霍金斯J,劳登JM, Naylor CB, Orlek BS,莱利GJ

设计(R - (Z)) - (+) - alpha (methoxyimino) 1-azabicyclo (2.2.2) octane-3-acetonitri勒(某人202026),功能选择性azabicyclic毒蕈碱的M1受体激动剂把N-methoxy imidoyl腈酯bioisostere集团作为一个小说。

J地中海化学。1997年12月19日,40 (26):4265 - 80。

PubMed ID

9435896 (在PubMed

]

文摘

胆碱能功能损失被认为是涉及与老年性痴呆相关的认知能力下降的老年痴呆症(SDAT)类型。这种疾病的特点是毒蕈碱的受体位于神经终端的逐步丧失,而突触后毒蕈碱的M1受体似乎依然基本完好无损。毒蕈碱的受体激动剂直接作用在突触后受体在SDAT提供对抗胆碱能赤字的前景。本研究描述了一个新颖的一系列azabicyclic毒蕈碱的受体激动剂,这将肟醚或修改作为酯bioisostere肟醚组。修改的肟醚函数的引入电子撤回组发现了(Z) -N-methoxy imidoyl腈bioisostere集团作为一个稳定的甲基酯。这最终的发现quinuclidinyl N-methoxy imidoyl腈R - (+) - (Z) 5 g功能选择性毒蕈碱的M1部分激动剂目前在治疗SDAT III期临床试验。选择性的R - (+) - (Z) 5 g可以合理化的化合物的相对亲和力毒蕈碱的受体亚型受体激动剂有效性的程度,和大脑penetrancy。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
槟榔碱	毒蕈碱的乙酰胆碱受体M1	集成电路50 (nM)	65000年	N /一个	N /一个	细节
槟榔碱	毒蕈碱的乙酰胆碱受体M3	集成电路50 (nM)	11000年	N /一个	N /一个	细节
Carbamoylcholine	毒蕈碱的乙酰胆碱受体M1	集成电路50 (nM)	150000年	N /一个	N /一个	细节
Carbamoylcholine	毒蕈碱的乙酰胆碱受体平方米	集成电路50 (nM)	1400年	N /一个	N /一个	细节
Carbamoylcholine	毒蕈碱的乙酰胆碱受体M3	集成电路50 (nM)	9100年	N /一个	N /一个	细节
Carbamoylcholine	毒蕈碱的乙酰胆碱受体M4	集成电路50 (nM)	7200年	N /一个	N /一个	细节