C(8)代替1-azabicyclo non-3-enes(3.3.1)和C(8)代替1-azabicyclo [3.3.1] nonan-4-ones:小说毒蕈碱的受体拮抗剂。

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金正日毫克,Bodor等,王C,硬化TK,科恩H

C(8)代替1-azabicyclo non-3-enes(3.3.1)和C(8)代替1-azabicyclo [3.3.1] nonan-4-ones:小说毒蕈碱的受体拮抗剂。

J地中海化学。2003年5月22日,46(11):2216 - 26所示。

PubMed ID

12747793 (在PubMed

]

文摘

权宜之计合成C(8)代替1-azabicyclo non-3-enes(3.3.1)和C(8)代替1-azabicyclo(3.3.1)据报道,nonan-4-ones从2开始,5-disubstituted吡啶。催化还原的吡啶哌啶治疗与丙烯酸乙酯和Dieckmann环合给非对映的混合物的C(8)代替3-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-1-azabicyclo (3.3.1) non-3-enes,由色谱分离。我们发现催化还原(H2 PtO2)过程提供了cis-substituted哌啶但吡啶减少伴随着竞争的乳沟C(2)氮苯基取代基。因此,另一种路线设计,提供一个非对映的混合物的cis, trans-2 5-disubstituted哌啶。治疗的取代吡啶m-CPBA给了吡啶N-oxide,减少对哌啶的顺序与甲酸铵减少存在Pd-C NaBH3CN紧随其后。丙烯酸乙酯的取代哌啶的合成完成。整个四步反应给更高的收益率(57%)比小乳沟的两步过程(13%)C(2)氮苯基取代基。酸脱羧的bicyclo (3.3.1) non-3-enes提供了C(8)代替1-azabicyclo nonan-4-ones (3.3.1)。结构的研究显示诊断13 C NMR信号,允许转让的方向C(8)取代基。药理研究证明,3-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-1-azabicyclo (3.3.1) non-3-enes有效结合人类M1-M5毒蕈碱的受体拮抗剂和功能。 We observed that exo-8-benzyloxymethyl-3-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-1-azabicyclo[3.3.1]non-3-ene (3) displayed the highest affinity, exhibiting Ki values at all five muscarinic receptors that were approximately 10-50 times lower than carbachol and approximately 30-230 times lower than arecoline. Receptor selectivity was observed for 3. Compound 3 contained two different pharmacophores found in many muscarinic receptor ligands, and preliminary findings indicated the importance of both structural elements for maximal activity. Compound 3 serves as a novel lead compound for further drug development.

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药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
槟榔碱	毒蕈碱的乙酰胆碱受体M1	Ki (nM)	29000年	N /一个	N /一个	细节
槟榔碱	毒蕈碱的乙酰胆碱受体M3	Ki (nM)	43000年	N /一个	N /一个	细节
Carbamoylcholine	毒蕈碱的乙酰胆碱受体M1	Ki (nM)	12000年	N /一个	N /一个	细节
Carbamoylcholine	毒蕈碱的乙酰胆碱受体平方米	Ki (nM)	1300年	N /一个	N /一个	细节
Carbamoylcholine	毒蕈碱的乙酰胆碱受体M3	Ki (nM)	20000年	N /一个	N /一个	细节
Carbamoylcholine	毒蕈碱的乙酰胆碱受体M4	Ki (nM)	7600年	N /一个	N /一个	细节