集成虚拟筛选鉴定的小说和选择性过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)支架。

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内文DK,彼得斯MB,法令G, Fayne D,劳埃德DG

集成虚拟筛选鉴定的小说和选择性过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)支架。

J地中海化学。2012年6月14日;55 (11):4978 - 89。doi: 10.1021 / jm300068n。2012年5月24日Epub。

PubMed ID

22582973 (在PubMed

]

文摘

我们描述一个完全可定制和集成有针对性的“分层”虚拟筛选方法根据识别和描述小说过氧物酶体扩散者激活受体γ(PPARgamma)支架。建立在结构和ligand-based计算技术,达成一致协议是用于开发的虚拟筛选的化学数据库,集中对检索新颖生物活性化学PPARgamma支架。顺向从应用程序,三个小说PPAR支架显示不同的是否已确定,即5 - (4 - (benzyloxy) 3-chlorobenzylidene) dihydro-2-thioxopyrimidine-4, 6 (1 h, 5小时)土卫四(目标548),3 - ((4-bromophenoxy)甲基)- n -苯甲酰胺(4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) 559年(MDG),和乙基2 - [3-hydroxy-5 - (5-methyl-2-furyl) 2-oxo-4 (2-thienylcarbonyl) 2, 5-dihydro-1H-pyrr ol-1-yl] 4-methyl-1, 3-thiazole-5-carboxylate 582 (MDG)。荧光偏振(FP)和时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)表明这些化合物显示高亲和力的竞争绑定到PPARgamma-LBD (EC 215海里,至5.45妈妈(50))。顺向TR-FRET表征的激活记者化验证明PPARgamma激动的所有三个化合物(EC (50) 467 - 594 nM)。此外,微分PPAR同形像特异性是通过试验证明反对PPARalpha和ppardelt亚型。这个作品展示的能力目标特定的“分层屏幕”协议成功地识别小说支架个别受体亚型的功效比孤立的筛选方法。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
罗格列酮	过氧物酶体proliferator-activated受体γ	EC 50 (nM)	120年	N /一个	N /一个	细节
罗格列酮	过氧物酶体proliferator-activated受体γ	EC 50 (nM)	190年	N /一个	N /一个	细节
罗格列酮	过氧物酶体proliferator-activated受体γ	EC 50 (nM)	2.4	N /一个	N /一个	细节