来自卡氏肺孢子虫和弓形虫的二氢叶酸还原酶的2,4-二氨基吡啶[3,2-d]嘧啶抑制剂。

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Rosowsky A, Forsch RA, Queener SF

来自卡氏肺孢子虫和弓形虫的二氢叶酸还原酶的2,4-二氨基吡啶[3,2-d]嘧啶抑制剂。

中华医学化学杂志1995 7月7日;38(14):2615-20。

PubMed ID

7629801 (PubMed视图

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摘要

以2,4-二氨基-6-(溴甲基)-吡啶[3,2-d]氢溴化物嘧啶(11.HBr)为原料，在室温条件下，用合适的苯胺或n -甲基苯胺处理，合成了6种以前未知的2,4-二氨基-6-(苯胺甲基)-和2,4-二氨基-6-[(n -甲基苯胺)-甲基]吡啶[3,2-d]嘧啶(5-10)，有或没有NaHCO3存在。化合物5-10被测试为来自卡氏肺孢子虫、刚地弓形虫和大鼠肝脏的二氢叶酸还原酶抑制剂，作为发现高酶选择性和高效结合的亲水性非经典抗叶酸剂的更大努力的一部分。在测试的6种类似物中，对弓形虫DHFR最有效和选择性的是2,4-二氨基氨基-6-[(3'，4'，5'-三甲氧基- n -甲基lanilono)甲基]吡啶[3,2-d -d嘧啶(7)，其对该酶的IC50为0.0047微米，而对大鼠肝酶的IC50为0.026微米。7对弓形虫DHFR的药效与三甲氨蝶呤(TMQ, 1)和吡瑞瑞辛(PTX, 2)相似，但比甲氧苄啶(TMP, 3)强500倍。然而，7对该酶的选择性比TMQ(19倍)或PTX(63倍)强，但与TMP相比，选择性低8倍。2,4-二氨基氨基-6-[3'，4'，5'-三甲氧基苯胺)甲基]吡啶[3,2-d]吡啶中间体e(6)的活性比7低17倍，选择性也较低。2,4-二氨基氨基-6-[(3'，4'-二氯- n -甲基苯胺)甲基]吡啶[3,2 -d]嘧啶(10)对卡氏假单胞菌DHFR的IC50为0.022微米，与TMQ和PTX的效价相当。10对大鼠肝脏DHFR的物种选择性比TMQ(21倍)和PTX(31倍)都要高。另一方面，尽管10对卡氏P. carinii酶的活性略高于TMQ，但其选择性比TMP低7倍。因此，将高酶结合活性(这是融合环化合物TMQ和PTX的特征)与高选择性刚地弓形虫和卡氏疟原虫DHFR(这是单环化合物TMP的特征)相结合的目标，在这个有限系列中仍然没有实现。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
2, 4-Diamino-5-Methyl-6 -[(3、4、5-Trimethoxy-N-Methylanilino)甲基]Pyrido [2, 3 - d]嘧啶	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	13	N/A	N/A	细节
2, 4-Diamino-5-Methyl-6 -[(3、4、5-Trimethoxy-N-Methylanilino)甲基]Pyrido [2, 3 - d]嘧啶	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	0.85	N/A	N/A	细节
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	31	N/A	N/A	细节
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	17	N/A	N/A	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	2700	N/A	N/A	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	12000	N/A	N/A	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	42	N/A	N/A	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	10	N/A	N/A	细节