6-取代2,4-二氨基-5-甲基吡啶[2,3-d]嘧啶作为卡氏肺孢子虫和刚地弓形虫二氢叶酸还原酶的抑制剂和抗肿瘤药物。

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Gangjee A, Vasudevan A, Queener SF, Kisliuk RL

6-取代2,4-二氨基-5-甲基吡啶[2,3-d]嘧啶作为卡氏肺孢子虫和刚地弓形虫二氢叶酸还原酶的抑制剂和抗肿瘤药物。

中华医学化学杂志1995 5月12日;38(10):1778-85。

PubMed ID

7752201 (PubMed视图

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摘要

报道了15 - 6-取代2,4-二氨基-5-甲基吡啶[2,3-d]-嘧啶的合成及其生物活性。这些化合物是通过修改我们以前报道的程序以提高产量合成的。具体来说，合成了在N-10位置上含有H和CH3的二甲氧基取代化合物，以及含有N-10乙基、异丙基和丙基的三甲氧基取代化合物。这些化合物被评价为卡氏肺孢子虫、刚地弓形虫和大鼠肝脏中二氢叶酸还原酶(DHFR)的抑制剂，并被评价为培养中刚地弓形虫和肿瘤细胞生长的抑制剂。所有化合物对弓形虫DHFR的选择性(相对于大鼠肝脏DHFR)均高于三甲喋呤。总的来说，对于三甲氧基取代的类似物，将N-10取代基的大小从甲基基团增加到更大的基团，会导致对卡氏弓形虫和弓形虫DHFR的选择性和效力降低。对于二甲氧基取代的类似物，N-10甲基化总体上降低了药效，但增加了对弓形虫DHFR的选择性。为了提高这些类似物的穿透性，还合成了N-10萘基取代类似物。这些类似物在培养中表现出良好的细胞穿透和抑制弓形虫细胞。此外，在国家癌症研究所的临床前体外筛选项目中，这些类似物是肿瘤细胞生长的有效抑制剂，ic50在纳摩尔范围内。

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药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
2, 4-Diamino-5-Methyl-6 -[(3、4、5-Trimethoxy-N-Methylanilino)甲基]Pyrido [2, 3 - d]嘧啶	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	0.85	N/A	N/A	细节
2, 4-Diamino-5-Methyl-6 -[(3、4、5-Trimethoxy-N-Methylanilino)甲基]Pyrido [2, 3 - d]嘧啶	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	200	N/A	N/A	细节
2, 4-Diamino-5-Methyl-6 -[(3、4、5-Trimethoxy-N-Methylanilino)甲基]Pyrido [2, 3 - d]嘧啶	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	13.2	N/A	N/A	细节
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	38	N/A	N/A	细节
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	11	N/A	N/A	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	2700	N/A	N/A	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	12000	N/A	N/A	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	103	N/A	N/A	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	42	N/A	N/A	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	10	N/A	N/A	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	27	N/A	N/A	细节