2,4-Diamino-5-substituted-quinazolines作为人类二氢叶酸还原酶的抑制剂的定点突变在22的位置和二氢叶酸还原酶从卡氏肺孢子虫和刚地弓形虫。

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Rosowsky,莫塔CE、女王科幻,沃尔瑟姆M, Ercikan-Abali E Bertino JR

2,4-Diamino-5-substituted-quinazolines作为人类二氢叶酸还原酶的抑制剂的定点突变在22的位置和二氢叶酸还原酶从卡氏肺孢子虫和刚地弓形虫。

J医学杂志。1995年3月3;38 (5):745 - 52。

PubMed ID

7877140 (在PubMed

]

文摘

2,4-Diaminoquinazoline抗亲脂性的侧链5-position,和在一个案例中一个经典(p-aminobenzoyl) -L-glutamate侧链,合成的潜在的选择性抑制剂基因定点突变的人类二氢叶酸还原酶(DHFR)含有苯丙氨酸,而不是亮氨酸在22的位置。这个突变体酶大约是100倍比原生酶更耐古典antifolate甲氨蝶呤(MTX),但显示了模最小交叉耐抗piritrexim (PTX)和trimetrexate (TMQ)。虽然他们比trimetrexate piritrexim,更强大的亲脂性的5-substituted类似物都发现绑定大约10倍的突变DHFR比野生型酶。模拟与古典的效力(p-aminobenzoyl) -L-glutamate侧链也减少了与MTX相比,但其亲和力的差异两个DHFR物种只有5倍。因此,通过细微结构的变化antifolate分子,它可能会攻击抵抗由于突变改变目标酶的活性部位。也来测试假设DHFR卡氏肺孢子虫和刚地弓形虫可能少sterically限制性比哺乳动物细胞的酶活性部位,抑制化验用的几个系列的亲脂性的类似物进行了反对p囊虫和弓形虫还原酶相比,从大鼠的肝酶。相比他们的突变体与野生型人类DHFR优惠绑定,绑定这些类似物p .囊虫和弓形虫鼠酶酶低于绑定。看来,如果DHFR从这些寄生虫的活性部位是sterically限制性低于哺乳动物的酶的活性部位,这种差异不能成功地利用移动5-position 6-position的侧链。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
氨喋呤	二氢叶酸还原酶	Ki (nM)	0	N /一个	N /一个	细节
氨喋呤	二氢叶酸还原酶	Ki (nM)	0.21	N /一个	N /一个	细节
甲氨蝶呤	二氢叶酸还原酶	Ki (nM)	0	N /一个	N /一个	细节
甲氨蝶呤	二氢叶酸还原酶	Ki (nM)	0.11	N /一个	N /一个	细节
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	Ki (nM)	33	N /一个	N /一个	细节
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	Ki (nM)	38	N /一个	N /一个	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	Ki (nM)	83年	N /一个	N /一个	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	Ki (nM)	13	N /一个	N /一个	细节