确定GZD824作为一种口服生物可用抑制剂，靶向磷酸化和非磷酸化断点簇区域- abelson (Bcr-Abl)激酶，克服临床获得性突变诱导的伊马替尼耐药。

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任欣，潘鑫，张震，王东，陆鑫，李勇，文东，龙辉，罗健，冯勇，庄欣，张峰，刘杰，冷峰，郎欣，白勇，佘敏，涂震，潘杰，丁凯

确定GZD824作为一种口服生物可用抑制剂，靶向磷酸化和非磷酸化断点簇区域- abelson (Bcr-Abl)激酶，克服临床获得性突变诱导的伊马替尼耐药。

中华医学化学杂志2013 Feb 14;56(3):879-94。doi: 10.1021 / jm301581y。Epub 2013年1月28日。

PubMed ID

23301703 (PubMed视图

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摘要

Bcr-Abl(T315I)突变诱导的伊马替尼耐药仍然是慢性髓性白血病(CML)临床管理的主要挑战。在此，我们报告了GZD824 (10a)作为一种新型口服生物可用抑制剂，可对抗包括T315I在内的广谱Bcr-Abl突变体。它与Bcr-Abl(WT)和Bcr-Abl(T315I)紧密结合，K(d)值分别为0.32和0.71 nM，并以纳摩尔IC(50)值强烈抑制激酶功能。该化合物对bcr - abl阳性的K562和Ku812人CML细胞的增殖有明显抑制作用，IC(50)值分别为0.2和0.13 nM。它还显示出良好的口服生物利用度(48.7%)、合理的半衰期(10.6 h)和有希望的体内抗肿瘤疗效。它诱导了由Bcr-Abl(WT)或突变体驱动的小鼠异种移植瘤模型的肿瘤消退，并显著提高了携带Bcr-Abl(T315I)的Ba/F3细胞的同种异体移植白血病模型小鼠的存活率。GZD824是开发Bcr-Abl抑制剂以克服获得性伊马替尼耐药的一个有前途的主要候选药物。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
达沙替尼	酪氨酸蛋白激酶ABL1	IC 50 (nM)	0.26	N/A	N/A	细节
伊马替尼	酪氨酸蛋白激酶ABL1	IC 50 (nM)	98	N/A	N/A	细节
Nilotinib	酪氨酸蛋白激酶ABL1	IC 50 (nM)	44	N/A	N/A	细节
Ponatinib	酪氨酸蛋白激酶ABL1	IC 50 (nM)	0.33	N/A	N/A	细节